Gaucherova choroba: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je Gaucherova choroba?

Gaucherova choroba (sfingolipidóza) Je zriedkavá dedičná metabolická porucha, pri ktorej nedostatok enzýmu glukocerebrosidázy vedie k akumulácii škodlivé množstvo určitých tukov (lipidov), najmä glykolipid -glukocerebrozidu, v celom tele, najmä v kostiach mozog, slezina a pečeň.

Príznaky a fyzické príznaky súvisiace s Gaucherovou chorobou sa u jednotlivých pacientov veľmi líšia. Niektorí ľudia majú málo alebo žiadne príznaky; iné môžu mať vážne komplikácie. K bežným prejavom ochorenia patrí abnormálne zväčšená pečeň a / alebo slezina (hepatosplenomegália), červených krviniek s nízkym krvným obehom (anémia), nízkych krvných doštičiek (trombocytopénia) a kostrových anomálie. Krvné doštičky sú krvné bunky, ktoré pomáhajú zrážať krv a pacienti s trombocytopéniou môžu mať problémy s krvácaním.

Existujú tri hlavné formy Gaucherovej choroby, charakterizované absenciou alebo prítomnosťou a stupňom neurologických komplikácií. Všetky tri formy ochorenia sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom.

Gaucherova choroba je klasifikovaná ako lyzozomálna skladovacia choroba (LBN). Lysozómy sú hlavnými tráviacimi jednotkami v bunkách. Enzýmy v lyzozómoch rozkladajú alebo „trávia“ živiny vrátane niektorých komplexných sacharidov a tukov. Pri Gaucherovej chorobe sa určitý cukor (glukóza) obsahujúci tuk známy ako glykolipidy v tele abnormálne hromadí v dôsledku nedostatku enzýmu, glukocerebrosidázy. Táto akumulácia lipidov má za následok rôzne symptómy alebo fyzické príznaky spojené s lyzozomálnym ukladacím ochorením. Gaucherova choroba je druhým najčastejším typom lyzozomálnej poruchy ukladania (Fabryho choroba je najbežnejším LBN).

príznaky a symptómy

Vedci identifikovali tri rôzne formy Gaucherovej choroby, oddelené neprítomnosťou (typ 1) alebo prítomnosťou a stupňom (typ 2 alebo typ 3) neurologických komplikácií. Medzi ďalšie formy Gaucherovej choroby patrí perinatálna forma a kardiovaskulárna forma. Špecifické symptómy prítomné u ľudí s touto chorobou sa veľmi líšia. Niektorí pacienti majú málo symptómov, niektorí nemajú žiadne príznaky (asymptomatickí nosiči); iní majú chronické a niekedy vážne komplikácie.

Gaucherova choroba typu 1 tiež známy ako neneuropatický, pretože neovplyvňuje centrálny nervový systém (mozog a miechu). Gaucherova choroba typu 1 je najčastejšou formou ochorenia. Väčšina ľudí s ochorením typu 1 má mierne podliatiny v dôsledku nízkych hladín buniek zrážajúcich krv známych ako krvné doštičky (trombocytopénia), chronická únava spôsobená nízkym počtom cirkulujúcich červených krviniek (anémia) a abnormálne zväčšená pečeň a / alebo slezina (hepatosplenomegália). Postihnutým ľuďom môže tiež chýbať prekrvenie rôznych kostí v tele, čo má za následok tupá alebo intenzívna bolesť kostí, degenerácia a deformácia postihnutých kostí, rednutie a oslabenie kosti (osteoporóza). Takéto kostrové abnormality vedú k zvýšenej náchylnosti k zlomeninám.

Gaucherova choroba typu 2, známa tiež ako akútna neuronopatická Gaucherova choroba, sa vyskytuje u novorodencov a dojčiat a je charakterizovaný neurologickými komplikáciami v dôsledku abnormálnej akumulácie glukocerebrozidu v mozgu. Zväčšenie sleziny (splenomegália) je často prvým symptómom a môže sa objaviť pred 6. mesiacom života. Zväčšená pečeň (hepatomegália) nie je vždy zrejmé. Postihnuté deti môžu stratiť predtým nadobudnuté motorické schopnosti a prejavovať nízky svalový tonus (hypotenzia), mimovoľné svalové kŕče (spasticita), ktoré vedú k pomalým, strnulým pohybom ruky a nohy škúliť. Postihnuté deti môžu navyše zažiť:

• ťažkosti s prehĺtaním (dysfágia), čo môže viesť k ťažkostiam s kŕmením;
• nesprávne umiestnenie alebo ohnutie krku (retroflexia);
• neschopnosť priberať na váhe a rásť očakávaným tempom (neschopnosť vývoja);
• sipot hlučné dýchanie (stridorové dýchanie) v dôsledku svalovej kontrakcie hlasového aparátu (kŕč hrtana).

Môže sa tiež vyskytnúť anémia a trombocytopénia.

Ochorenie typu 2 často prechádza do život ohrozujúcich komplikácií, ako je syndróm respiračnej tiesne novorodenca alebo aspirácia zápal pľúc. U ťažko chorých novorodencov sa môžu vyskytnúť kožné abnormality a generalizovaný edém so smrťou v prvých týždňoch života. U niektorých detí s Gaucherovou chorobou typu 2 je očakávaná dĺžka života výrazne znížená, pričom smrť sa zvyčajne vyskytuje vo veku od 1 do 3 rokov.

Gaucherova choroba typu 3Tiež známa ako chronická neuronopatická Gaucherova choroba, vyskytuje sa v prvom desaťročí života. Okrem vyššie popísaných abnormalít krvi a kostí sa vyvíjajú aj chorí ľudia neurologické komplikácie, ktoré sa vyvíjajú a postupujú pomalšie ako pri poruche 2 typ. Medzi súvisiace neurologické komplikácie patrí:

• mentálne zhoršenie;
• neschopnosť koordinovať dobrovoľné pohyby (ataxia);
• krátke, podobné ako šok svalové kŕče v rukách, nohách alebo v celom tele (myoklonické záchvaty).

Niektorí ľudia s ochorením typu 3 môžu mať problémy s pohybom očí zo strany na stranu (obrna horizontálneho pohľadu). Pacienti s ochorením typu 3 môžu mať aj obrnu vertikálneho pohľadu, ktorá sa zvyčajne vyskytuje neskôr ako horizontálny pohľad. Vyvíja sa aj značná časť pacientov pľúcna choroba (intersticiálna choroba pľúc). Pacienti s poruchou typu 3 môžu mať veľkú variabilitu v prezentácii a klinickom priebehu. Niektorí chorí pacienti sa môžu dožiť dospievania alebo 20 rokov, iní sa dožívajú oveľa dlhšieho veku (30-40 rokov). Ako sa obtiažnosť zvyšuje, ľudia môžu potrebovať pomoc s každodennými úlohami (ako je jedenie, kúpanie a cestovanie).

Perinatálna smrtiaca forma alebo Gaucherova choroba plodu / novorodenca vyskytuje sa u menej ako 5% pacientov. Tento typ je veľmi závažný a je spojený so smrťou pred dosiahnutím veku 3 mesiacov alebo dokonca v maternici. Plod / novorodenec môže mať rozsiahly edém kože, ktorý má za následok nahromadenie tekutina v pľúcach, srdce alebo pod kožu. Medzi ďalšie príznaky patrí krvácanie do lebky (intrakraniálne krvácanie), odlupovanie kože (hmlovitý ichtyosiformný erytrodém) s červenkastým vzhľadom a fixáciou kĺbov v ohnutej polohe (vrodená mnohopočetná artrogrypóza).

Kardiovaskulárna forma charakterizované poškodením centrálneho nervového systému, napríklad s ťažkosťami začať pohyb očí v požadovaných smeroch (okulomotorická apraxia). Medzi ďalšie príznaky patrí kalcifikácia mitrálnych a aortálnych chlopní, zakalenie rohovky a mierna splenomegália. Usadeniny vápnika v srdci môžu znížiť prietok krvi do týchto chlopní a zvýšiť krvný tlak. Môže byť prítomná aj supernukleárna oftalmoplegia, ktorá spôsobuje problémy s rovnováhou, chôdzou a myslením. Srdcové komplikácie a súvisiace neurologické problémy vedú k skráteniu strednej dĺžky života.

Príčiny

Ochorenie je spôsobené zmenami (mutáciami) v géne GBA.

Všetky tri formy Gaucherovej choroby sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom. Ľudské vlastnosti, vrátane klasických genetických chorôb, sú výsledkom interakcie dvoch génov, jedného od otca a druhého od matky.

Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí abnormálny gén od každého rodiča. Ak osoba dostane od každého rodiča jeden normálny gén a jeden abnormálny gén pre túto chorobu, bude osobou nosičom poruchy, ale zvyčajne asymptomatickej. Riziko, že dvaja rodičia - prenášatelia prenesú abnormálny gén a infikujú dieťa, je pri každom tehotenstve 25%. Riziko mať dieťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Ovplyvnené populácie

Všetky formy Gaucherovej choroby postihujú mužov a ženy v rovnakom počte. Choroba 1. typu je najbežnejším typom a predstavuje viac ako 90 percent belošských prípadov. U ľudí s poruchou typu 1 sa symptómy zvyčajne objavujú v období dospievania, ale vek nástupu sa pohybuje od detstva do dospelosti. Vek nástupu Gaucherovej choroby typu 2 je rané detstvo. Vek nástupu Gaucherovej choroby typu 3 sa líši, ale porucha sa zvyčajne začína v detstve alebo dospievaní. Frekvencia neuropatických foriem Gaucherovej choroby, to znamená podiel takýchto prípadov, je medzi nekaukazskou rasou vyššia.

V USA je približne 6 000 ľudí s Gaucherovou chorobou. V Rusku to nie je známe. Táto porucha je najčastejšou genetickou poruchou u aškenázskych židovských ľudí, kde môže byť incidencia až 1 zo 450 pôrodov. S Gaucherovou chorobou typu 2 alebo 3 neexistuje žiadna etnická prevalencia. Existuje však podtyp Gaucherovej choroby typu 3, ktorý je bežnejší v oblasti Norrbotten vo Švédsku (Norrbottenova choroba). Odhadovaná prevalencia vo švédskej populácii Norrbotten je 1 z 50 000.

Diagnostika

Diagnózu Gaucherovej choroby je potrebné zvážiť u ľudí s nevysvetliteľnou anémiou a menšími podliatinami, najmä ak majú zväčšenú slezinu a pečeň a zlomeniny. Diagnózu ochorenia možno potvrdiť starostlivým klinickým vyhodnotením a rôznymi špecializovanými testami, najmä testami (napríklad enzýmom analýza), ktorá meria aktivitu kyslej beta-glukozidázy v leukocytoch alebo kožných bunkách (fibroblasty) a genetická (DNA) analýza príčinných defektov génu (mutácie). Poznámka: enzýmový test nemôže spoľahlivo detegovať nosiče.

Test na stanovenie enzýmu Je to štandardný nástroj, ktorý používajú lekári na diagnostiku niekoho, o kom sa verí, že má Gaucherovu chorobu, pretože títo pacienti majú zvyčajne nízku aktivitu enzýmu glukocerebrosidázy. Ak sú výsledky mierne nízke, lekár by mal osobu odporučiť na genetické vyšetrenie na mutácie v géne. GBA. Genetické testovanie sa vykonáva krvou alebo slinami. Identifikácia dvoch príčinných defektov génu v kombinácii s výsledkami enzýmových testov potvrdzuje diagnózu ochorenia. Jedinci s iba jedným génovým defektom môžu byť nosičmi alebo, ak majú nízku beta-glukozidázu, môžu byť postihnutí druhým génovým defektom (mutáciou), ktorý nebol detegovaný. V tejto situácii môže byť pacient odoslaný k príslušnému genetickému špecialistovi. Analýza DNA identifikuje ľudí nesúcich mutáciu v géne GBAktoré môžu preniesť mutáciu na deti.

Prenatálna diagnostika Gaucherovej choroby je možná, ak je v rodine prítomná známa génová mutácia GBA. Testovanie je možné vykonať pomocou odberu amniocentézy alebo odberu choriového klku (CVS), ale je to zriedkavé, pokiaľ neexistuje rodinná anamnéza Gaucherovej choroby typu 2. Počas amniocentézy sa odoberie a analyzuje vzorka tekutiny, ktorá obklopuje plod (plodová voda), zatiaľ čo CVS zahŕňa odstránenie vzoriek tkaniva z časti placenty. Prenatálna diagnostika môže potvrdiť definitívnu diagnózu ochorenia, ale neurčuje typ.

Štandardné ošetrenia

Hlavným cieľom terapie je zlepšiť kvalitu života pacientov tým, že im umožní vykonávať ich bežné denné rutiny. činnosti, ako je práca bez pocitu nadmernej únavy alebo bežná chôdza bez bolesti kĺby. Medzi ďalšie ciele patrí prevencia závažných komplikácií, ako je zníženie hustoty kostí k rednutiu, oslabenie kostí (osteoporóza) a drobné zlomeniny resp lapanie po dychu v dôsledku zníženej funkcie pľúc. Normalizácia rastu dieťaťa na dosiahnutie normálneho rastu môže byť tiež cieľom terapie počas niekoľkých rokov liečby a dosiahnutia normálneho nástupu puberty.

Liečba je individuálna pre každého pacienta v závislosti od typu ochorenia. Gaucherova choroba typu 1 je považovaná za liečiteľnú a miernu, pretože nezahŕňa neurologické symptómy, pretože mozog nie je ovplyvnený. Typ 2 sa v súčasnosti nepovažuje za vyliečiteľný z dôvodu rýchleho a nevratného poškodenia mozgu v detstve. Typ 3 stále obsahuje neurologické poškodenie, ale tieto príznaky postupujú pomalšie ako typ 2. Existujú súčasné liekové terapie schválené FDA, ktoré zahŕňajú enzýmovú substitučnú terapiu (ERT) a substrátovo-regeneračnú terapiu (SVT).

Enzýmová substitučná terapia (ERT) sa ukázal byť účinný u pacientov s patológiou 1. typu. Štúdie ERT zlepšili anémiu a nízky počet krvných doštičiek, významne znížili zväčšenie pečene a sleziny a zlepšili parametre skeletu. Tieto systémové prejavy sa zlepšujú aj u jedincov s Gaucherovou chorobou typu 2 a 3, ktorí podstupujú ERT. ERT však nie je účinná pri liečbe niektorých neurologických symptómov spojených s Gaucherovou chorobou typu 2 a 3.

ERT sa podáva každé 2 týždne intravenóznou infúziou alebo v infúznych centrách, v Národné centrum Gaucherovej choroby alebo doma s pomocou člena rodiny / priateľa alebo sestry v domáca starostlivosť. Tri súčasné lieky ERT schválené FDA zahŕňajú imiglucerázu (Cerezyme), velaglucerázu alfa (Vpriv) a taliglucerázu (Eliso).

Injekcia lieku na ojedinelé ochorenia s allucerázou (Ceredase) získanou z placenty bola schválená US Food and Drug Administration (FDA) v roku 1991 na liečbu Gaucherovej choroby 1. typ. Toto bola prvá ERT, ktorá bola účinná pri liečbe ochorenia typu 1.

Syntetická forma tohto lieku, imigluceráza (Cerezyme), bola schválená v roku 1994. Na získanie Cerezymu sa používa technológia rekombinantnej DNA alebo genetické inžinierstvo. Toto bol dôležitý krok pri prekonávaní obmedzení dostupnosti Ceredase, ktorá sa získavala z ľudskej placenty. V dôsledku toho bola Ceredase stiahnutá z trhu v dôsledku výroby podobných liekov bez problémov s biologickou dostupnosťou z buniek pochádzajúcich z ľudí. Cerezyme, vyrábaný spoločnosťou Genzyme, nahrádza ľudský lyzozomálny enzým glukocerebrosidázu, ktorý u ľudí s Gaucherovou chorobou chýba.

Ďalšie liečivo na glukocerebrozidázu schválené FDA s názvom velagluceráza alfa (obchodný názov Vpriv), odvodené z kontinuálnej línie ľudských buniek, vyrába spoločnosť Shire.

Eliso (tiež známy ako taligluceráza alfa) od spoločnosti Pfizer Inc. licencovaný spoločnosťou Protalix BioTherapeutics Inc., bol schválený FDA v roku 2012 na liečbu Gaucherovej choroby typu 1. Eliso je injekčná dlhodobá enzýmová substitučná terapia, ktorú musí podávať zdravotnícky pracovník každé dva týždne. Na nahradenie glukocerebrosidázy používa geneticky modifikované bunky mrkvy.

Substrátovo-regeneračná terapia môžu byť tiež použité v určitých skupinách pacientov. Funguje inak ako ERT a blokuje produkciu glukocerebrozidu (tuková látka) inhibíciou enzýmu glukozylceramid syntázy. Dodávajú sa v tabletách / kapsulách a užívajú sa denne. SVT by nemali používať deti a mladiství, tehotné alebo dojčiace ženy, starší pacienti a ľudia s ťažkým zdravotným stavom ochorenie obličiek alebo pečeň. Medzi dva súčasné lieky schválené FDA patria Eliglustat a Miglustat.

V roku 2014 bol liek Genzyme Eliglustat schválený FDA na dlhodobú liečbu dospelých pacientov s ochorením typu 1.

V roku 2003 americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv schválil perorálnu liečbu Miglustatom na liečbu dospelých pacienti s miernou až stredne závažnou Gaucherovou chorobou 1, ktorí nemohli mať prospech z náhradnej enzýmovej terapie kvôli alergiám, precitlivenosť, atď ...

Predpoveď

Prognóza typu 1 je dobrá. U typu 2 sa smrť zvyčajne vyskytuje pred dosiahnutím veku 2 rokov. Bez špeciálnej liečby postupuje typ 3 k smrti niekoľko rokov.