Hypofosfatázia: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je hypofosfatázia?

Hypofosfatázia (HFF) je zriedkavá genetická porucha charakterizovaná abnormálnym vývojom kostí a zubov. Tieto poruchy sú dôsledkom chybnej mineralizácie, procesu, pri ktorom kosti a zuby absorbujú minerály, ako je vápnik a fosfor. Tieto minerály sú nevyhnutné pre správnu tvrdosť a pevnosť zubov a kostí. Porušenie mineralizácie vedie k tomu, že kosti sú mäkké a náchylné na zlomeniny a deformácie. Porušená mineralizácia zubov môže viesť k predčasnej strate zubov. Špecifické príznaky sa môžu veľmi líšiť od osoby k osobe, niekedy dokonca aj medzi členmi tej istej rodiny.

Existuje šesť hlavných klinických foriem GFF, ktoré siahajú od extrémne ťažkej formy, ktorá môže spôsobiť mŕtve narodenie, do formy spojenej iba s predčasnou stratou mliečnych zubov, ale bez kosti porušenia. Hypofosfatáza je spôsobená mutáciami v tkanivách nešpecifického génu pre alkalickú fosfatázu (gén 

ALPL). Tento gén je známy aj ako gén TNSALP. Také mutácie vedú k nízkej aktivite tkanivového nešpecifického enzýmu alkalickej fosfatázy. V závislosti od konkrétnej formy môže byť HPF dedičný autozomálne recesívnym alebo autozomálne dominantným spôsobom.

príznaky a symptómy

Hypofosfatázia je veľmi variabilná porucha. Identifikovalo sa šesť hlavných klinických foriem, založených predovšetkým na veku nástupu symptómov a diagnózy. Sú známe ako:

• Perinatálne;
• Dojčenská forma;
• Juvenilná forma (ťažká alebo mierna);
• Dospelý;
• Odontohypofosfatázia.

Závažnosť týchto rôznych foriem HPP obvykle koreluje so zvyškovou aktivitou alkalickej fosfatázy v tele, pričom nižšia aktivita enzýmu spôsobuje závažnejšie ochorenie. Pretože hypofosfatázia má široký rozsah závažnosti, je dôležité poznamenať, že sú postihnutí jednotlivcom môžu chýbať všetky nižšie popísané symptómy a že každý jednotlivý prípad skutočne je jedinečný. U niektorých detí sa v ranom veku vyvinú závažné komplikácie; iní majú mierne ochorenie, ktoré sa môže s vekom zlepšovať. Rodičia by sa mali porozprávať so svojim lekárom a tímom zdravotnej starostlivosti o svoje dieťa o konkrétnych príznakoch a všeobecnej prognóze.

Perinatálny GFF spojené s hlbokou neaktivitou alkalickej fosfatázy a výrazne narušenou mineralizáciou. V dôsledku toho sa kostra nemôže správne vytvoriť v maternici. Špecifické malformácie skeletu sa môžu líšiť, ale bežné sú krátke, zakrivené ruky a nohy a nedostatočne vyvinuté rebrá. Niektoré tehotenstvá sa končia narodením mŕtveho dieťaťa. V ostatných prípadoch postihnutí novorodenci prežívajú niekoľko dní, ale zomierajú na zlyhanie dýchania v dôsledku deformácií hrudníka a nedostatočne vyvinutých pľúc.

Prenatálny benígny HFF spojené s ovisnutými končatinami pri narodení. Deformity kostry je možné zistiť ultrazvukovým vyšetrením pred narodením. Kosterné malformácie spojené s touto formou poruchy sa po narodení nakoniec zlepšia nakoniec pripomína znaky a symptómy u jedincov, ktorí majú infantilnú hypofosfatáziu alebo odontohypofosfatázia.

O infantilná forma GFF Pri narodení nemusia byť viditeľné žiadne abnormality, ale príznaky sa môžu objaviť kedykoľvek počas prvých šiestich mesiacov. Prvotným príznakom môže byť neschopnosť pribrať a rásť očakávaným tempom pre váš vek a pohlavie. Niektoré postihnuté deti majú skorú fúziu kostí lebky neskôr (kraniosynostóza), čo môže viesť k neúmerne širokej hlave (brachycefália). Kraniosynostóza môže byť spojená so zvýšeným tlakom tekutiny, ktorá obklopuje mozog (mozgovomiechový mok), stav známy ako "intrakraniálna hypertenzia". Táto komplikácia môže spôsobiť bolesti hlavy, opuch optického disku (papiloedém) a vydutie očí (proptóza). Postihnuté deti majú mäkké, oslabené kosti, čo vedie k rachite. Krivica Je všeobecný termín pre ochorenia kostí, ktoré sa vyskytujú počas rastu so zmäkčovaním kosti a charakteristickými deformáciami nôh pri ohýbaní z abnormalít rastovej platničky. Zápästia a členky môžu byť zväčšené. Postihnuté deti môžu mať tiež deformácie hrudníka a rebier, ako aj zlomeniny rebier, čo ich k tomu predisponuje zápal pľúc. Môžu sa vyvinúť rôzne stupne pľúcna insuficiencia a namáhavé dýchaniepotenciálne progredujúce do život ohrozujúceho respiračného zlyhania. Môžu sa vyskytnúť epizódy horúčky a bolesti kostí. U niektorých detí sa svalový tonus znižuje (hypotenzia), takže sa dieťa stáva „flexibilným“, čo je spojené so zvýšenou hladinou vápnika v krvi (hyperkalcémia). Hyperkalcémia môže spôsobiť zvracanie, zápchu, slabosť a zlú výživu. Zvýšené vylučovanie vápnika môže poškodiť obličky. V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť záchvaty. Niekedy dochádza k spontánnemu zlepšeniu mineralizácie v ranom detstve. Nízky rast a kostrové deformácie môžu pretrvávať po celý život.

Mladistvý GFF U detí sa veľmi líši a je potrebné zvážiť ťažké a mierne formy. Choré deti môžu mať príležitostne kraniosynostózu a príznaky intrakraniálnej hypertenzie. Kostrové malformácie, ktoré sa podobajú rachitíde, sa môžu objaviť vo veku od 2 do 3 rokov. Môžu sa vyskytnúť bolesti a zlomeniny kostí a kĺbov. Obvykle jeden alebo viac mliečnych zubov vypadne skôr ako obvykle. Niektoré deti sú slabé a majú oneskorenú chôdzu, a keď sa naučia chodiť, môžu mať výraznú, kľukatú chôdzu. V mladej dospelosti bol zaznamenaný spontánny ústup symptómov kostí, ale tieto príznaky sa môžu opakovať v strednej alebo neskorej dospelosti.

Dospelý GFF charakterizované širokou škálou symptómov. Postihnutí ľudia majú osteomaláciu, mäknutie kostí u dospelých. Niektorí pacienti v detstve majú v anamnéze rachitídu alebo predčasnú stratu mliečnych zubov. Jedinci s HFF v dospelosti môžu trpieť zlomeninami, najmä stresovými zlomeninami nohy alebo zlomeninami bedrového kĺbu. Opakované zlomeniny môžu viesť k chronickej bolesti a slabosti. Zlomeniny chrbtice sa zdajú byť menej časté, ale vyskytujú sa tiež. Bolesť kostí je bežnou komplikáciou. U niektorých postihnutých dospelých sa v dôsledku nahromadenia kryštálov vápnika vyvinie zápal a bolesť kĺbov v blízkosti určitých kĺbov alebo okolo nich (kalcifická periartritída) alebo stav nazývaný chondrokalcinóza, charakterizovaný akumuláciou kryštálov vápnika v chrupavke kĺbov, niekedy poškodenie kĺbu. Iní majú náhlu, silnú bolesť kĺbov. Postihnutí dospelí môžu v dospelosti zaznamenať stratu zubov.

Odontohypofosfatázia je charakterizovaná predčasnou stratou mliečnych zubov v detstve alebo stratou zubov v dospelosti. Zubné problémy sú jediným zisteným znakom, ktorý sa neprejavuje spolu s charakteristickými kostnými príznakmi iných foriem HFF.

Príčiny

Hypofosfatázia je spôsobená mutáciami v géne pre nešpecifickú alkalickú fosfatázu (TNSALP), tiež nazývaný genóm ALPL. Toto je jediný gén zapojený do GFF. Gény poskytujú pokyny na výrobu bielkovín, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu v mnohých telesných funkciách. Keď dôjde k mutácii génu, proteínový produkt môže byť chybný, neúčinný alebo môže chýbať. V závislosti od funkcie konkrétneho proteínu môže dôjsť k narušeniu jedného alebo viacerých telesných systémov.

Pri HFF sú mutácie v géne ALPL môžu byť zdedené autozomálne recesívnym alebo autozomálne dominantným spôsobom. Perinatálne a detské formy GFF sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom. Detská forma môže byť autozomálne recesívna alebo autozomálne dominantná. Forma pre dospelých a odontohypofosfatázia sú zvyčajne autozomálne dominantné poruchy, ale len zriedka sa dajú zdediť ako autozomálne recesívny znak.

Väčšina genetických chorôb je určená stavom dvoch kópií génu, jedného od otca a druhého od matky. Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na vyvolanie konkrétnej choroby potrebná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený od jedného z rodičov, alebo môže byť dôsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomstvo je pri každom tehotenstve 50%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí dve kópie abnormálneho génu pre ten istý znak, jednu od každého rodiča. Ak osoba zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatická. Riziko, že dvaja rodičia - prenášatelia prenesú abnormálny gén a infikujú dieťa, je pri každom tehotenstve 25%. Riziko narodenia dieťaťa, ktoré bude nosičom choroby, rovnako ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Gene ALPL vytvára (kóduje) enzým známy ako tkanivová nešpecifická alkalická fosfatáza alebo TNSALP. Enzýmy sú špecializované proteíny, ktoré rozkladajú ostatné chemické látky v tele. TNSALP je nevyhnutný pre správny vývoj a zdravie kostí a zubov a je vyjadrený v pečeni a obličkách, ako aj v kostiach. Mutácie v ALPL gén vedie k nedostatočným hladinám funkčného TNSALP, čo naopak vedie k akumulácii niektoré chemické látky v tele, vrátane fosfoetanolamínu, pyridoxal-5'-fosfátu a anorganických pyrofosfát. Anorganický pyrofosfát pomáha regulovať mineralizáciu skeletu. Zvýšené hladiny anorganického pyrofosfátu môžu nepriamo viesť k zvýšeným hladinám vápnika v tele a nedostatočnej kalcifikácii kostí. Enzýmová aktivita TNSALP obvykle koreluje so závažnosťou hypofosfatázie, zvyčajne s menej reziduálnou enzýmovou aktivitou pri závažnejších ochoreniach.

Jedinci s extrémne zriedkavou formou HPF, nazývanou pseudohypofosfatázia, mali normálne hladiny alkalickej fosfatázy určené bežnými klinickými laboratórnymi testami výskum.

Ovplyvnené populácie

GFF postihuje mužov a ženy v rovnakom množstve. V Kanade sa odhaduje, že závažný HFF je znepokojujúci asi u 1 zo 100 000 živonarodených detí. Celkový výskyt a prevalencia všetkých foriem HPF nie je známy. Mierne prípady môžu byť nediagnostikované alebo nesprávne diagnostikované, čo sťažuje stanovenie skutočnej frekvencie HFF v bežnej populácii. HFF sa vyskytuje najčastejšie v mennonitskej populácii v Kanade, je relatívne bežný v Japonsku a relatívne vzácny u černochov.

Symptomatické poruchy

Príznaky a symptómy nasledujúcich porúch môžu byť podobné príznakom hypofosfatázie. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku.

• Osteogenesis imperfecta (ALE) je skupina zriedkavých chorôb, ktoré postihujú spojivové tkanivo a vyznačujú sa krehkými kosťami, ktoré sa ľahko lámu. Rovnako ako u GFF, špecifické symptómy a telesné znaky sa u jednotlivých osôb veľmi líšia. Závažnosť OI sa môže tiež veľmi líšiť u jednotlivcov v jednej domácnosti. Osteogenesis imperfecta môže byť mierna alebo závažná. Identifikovali sa štyri hlavné typy OI. OI typu I je najbežnejšou a najľahšou formou. OI typu II je najťažší. Väčšina foriem OI je dedičná autozomálne dominantným spôsobom.
• Rachita (nedostatok vitamínu D), porucha, ktorá sa často prejavuje v detstve alebo v detstve, je dôsledkom nedostatočného príjmu vitamín D.spôsobené zlou stravou, nedostatkom slnečného svetla alebo malabsorpčnými syndrómami, pri ktorých črevá nedokážu dostatočne absorbovať živiny vrátane vitamínu D z potravy. Vitamín D je potrebný na absorpciu vápnika a fosforu z potravy v tele, čo zase ovplyvňuje, ako sa vápnik ukladá v kostiach. Primerané množstvo vitamínu D je teda nevyhnutné pre správny vývoj a rast kostí. Medzi hlavné príznaky rachity patria mäkké kosti, pomalý rast a slabosť. Táto porucha je bežnejšia ako HFF.
• X-viazaná hypofosfatémia je zriedkavé dedičné ochorenie charakterizované zhoršeným transportom fosfátov a zmenenou aktiváciou vitamínu D v obličkách. Fosfát sa navyše môže z čriev zle vstrebávať. Nízke hladiny fosfátov v krvi (hypofosfatémia) v dôsledku týchto porúch môžu viesť k rachitíde alebo osteomalácii. U detí môže byť rýchlosť rastu pomalšia ako obvykle, čo často vedie k nízkej postave. X-viazaná hypofosfatémia je spôsobená mutáciami v PHEX gén umiestnený na chromozóme X. Ide o najčastejšiu dedičnú formu hypofosfatémie (výskyt asi 1/25 000 pôrodov). Autozomálne dominantné a recesívne formy hypofosfatémie sú však menej časté.

Diagnostika

Diagnóza hypofosfatázie je založená na identifikácii charakteristických znakov a symptómov, podrobnej anamnéze, dôkladnom klinické hodnotenie a rôzne laboratórne testy vrátane bežných röntgenových a biochemických vyšetrení. Správna diagnostika HFF je jednoduchá pre lekárov, ktorí sú s touto poruchou oboznámení alebo s ňou majú skúsenosti. Väčšina lekárov však má o GFF malé alebo žiadne znalosti. V dôsledku toho môžu postihnutí jednotlivci a rodiny čeliť frustrujúcemu oneskoreniu diagnostiky. Analýza génovej mutácie je dnes k dispozícii aj v komerčných laboratóriách. ALPL.

Štandardné ošetrenia

V súčasnej dobe je vyvinutá patogenetická terapia GFF. Asphotase Alpha („Strensiq“, obchodný názov) je ľudský rekombinantný tkanivovo špecifický chimérický glykoproteín Fc-deka-aspartát alkalickej fosfatázy.

Iná liečba hypofosfatázie sa zameriava na špecifické symptómy a komplikácie, ktoré sa môžu líšiť od človeka k človeku. Liečba môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Pediatri, ortopedickí chirurgovia, zubári, špecialisti na bolesť a ďalší poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu potrebovať systematické a komplexné plánovanie liečby.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sa môžu použiť na liečbu bolesti kostí a kĺbov. NSAID vyžadujú pri používaní opatrnosť a sledovanie, pretože môžu spôsobovať vedľajšie účinky (napr. môžu poškodiť žalúdok a obličky), najmä ak sa podávajú v nadmerných dávkach a dlhodobo čas. Ak kraniosynostóza spôsobuje vnútrolebečný tlak, môže byť potrebná operácia na zníženie tlaku.

Vitamín B6 môže pomôcť kontrolovať špecifické záchvaty u vážne postihnutých detí. Ťažko postihnuté deti, ktoré majú zvýšené hladiny vápnika v krvi, môžu byť liečené diétnym obmedzením vápnika, hydratáciou, niektoré diuretiká a možno kalcitonín, ale hyperkalcémiu je často ťažké kontrolovať, pretože sa vyskytuje u vážne postihnutých pacientov.

Odporúča sa pravidelné zubné ošetrenie v počiatočných štádiách. V niektorých prípadoch sa môže odporučiť fyzioterapia a pracovná terapia.

Dospelí s rekurentnými zlomeninami dlhých kostí môžu byť liečení ortopedickou vnútornou fixáciou, známou tiež ako osteosyntéza. Počas tohto postupu ortopedický chirurg vloží kovovú tyč cez stredový otvor kosti, aby bola stabilnejšia a silnejšia.

Postihnuté osoby by sa mali vyhýbať bisfosfonátom, triede liekov používaných na liečbu iných stavov kostí, ako napr osteoporóza. Tieto lieky môžu zhoršiť hypofosfatáziu alebo spôsobiť príznaky u ľudí s nediagnostikovaným HPF. Medzi príklady bisfosfonátových liečiv patrí alendronát, ibandronát, pamidronát, risedronát.

Predpoveď

Najzávažnejšou formou je perinatálna hypofosfatázia, ktorá sa vo väčšine prípadov považuje za smrteľnú. Infantilná forma je smrteľná asi u 30% pacientov. Štúdie očakávanej dĺžky života sa pre mladistvú formu neuskutočnili. Jedinci s dospelou formou a odontohypofosfatáziou majú normálnu dĺžku života.