Ochorenie javorového sirupu: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je choroba javorového sirupu?

Choroba javorového sirupu (leucinóza, ketonúria s rozvetveným reťazcom, choroba moču páchnuca javorovým sirupom) Je zriedkavé genetické ochorenie charakterizované nedostatkom enzýmového komplexu (alfa-ketokyselina dehydrogenáza s rozvetveným reťazcom), ktorý je potrebný na rozklad (metabolizmus) leucínu, izoleucínu a valínu troch aminokyselín s rozvetveným reťazcom (BCAA) v tele. Výsledkom tohto metabolického nedostatku je, že všetky tri BCAA, ako aj množstvo ich toxických vedľajších produktov (najmä im zodpovedajúcich organických kyselín), sa nadmerne hromadia. Pri klasickej závažnej forme ochorenia začnú plazmatické koncentrácie BCAA stúpať do niekoľkých hodín od narodenia. Ak sa nelieči, začnú sa objavovať príznaky, často počas prvých 24 až 48 hodín života.

Prejavy začínajú nešpecifickými príznakmi zvýšenej neurologickej dysfunkcie a zahŕňajú letargiu, podráždenosť a zlú výživu. čoskoro nasledujú ohniskové neurologické príznaky, ako sú abnormálne pohyby, zvýšená spasticita a krátko na to epilepsia a kóma. Ak sa nelieči, je progresívne poškodenie mozgu nevyhnutné a smrť zvyčajne nastane v priebehu týždňov alebo mesiacov. Jedinou špecifickou črtou, ktorá je pre chorobu charakteristická, je vývoj charakteristického zápachu pripomínajúceho javorový sirup, ktorý sa najľahšie nachádza v moči a ušnom vosku, a môže zapáchať do jedného alebo dvoch dní po narodení dieťaťa. Toxicita je dôsledkom škodlivých účinkov leucínu na mozog sprevádzaných ťažkou ketoacidózou spôsobenou akumuláciou troch ketokyselín s rozvetveným reťazcom (BCKA).

Poruchu je možné úspešne liečiť špeciálnou diétou, pri ktorej sú tri BCAA prísne kontrolované. Avšak aj pri liečbe zostávajú pacienti všetkých vekových skupín s ochorením javorového sirupu vo vysokom riziku vzniku akútnych metabolická dekompenzácia (metabolické krízy), často spôsobená infekciou, traumou, odmietaním jesť (nalačno) alebo dokonca psychický stres. Počas týchto epizód dochádza k rýchlemu a náhlemu zvýšeniu hladiny aminokyselín, čo si vyžaduje okamžitú lekársku pomoc.

Existujú tri alebo možno štyri druhy tejto choroby: klasický typ; prechodný typ, prerušovaný typ a možno typ reagujúci na tiamín. Každý z rôznych podtypov choroby javorového sirupu má rôzne úrovne zvyškovej enzýmovej aktivity, ktoré vedú k rôznym stupňom závažnosti a veku nástupu. Všetky formy sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom.

príznaky a symptómy

Príznaky a závažnosť ochorenia javorového sirupu sa u jednotlivých pacientov veľmi líšia a sú veľmi závislé od množstva aktivity zvyškového enzýmu.

Klasická forma choroba je najčastejšou a najzávažnejšou formou ochorenia, charakterizovanou nedostatkom aktivity enzýmov. U väčšiny detí s klasickou chorobou sa sotva viditeľné objavia do 2 až 3 dní. nešpecifické symptómy; medzi ne patrí zlá fľaša alebo dojčenie a zvýšená letargia a podráždenosť. Ako sa kŕmenie znižuje, stav dieťaťa naďalej ustupuje, ohniskový neurologické príznaky vrátane abnormálnych pohybov, ako aj zvýšená hypertenzia a spasticita, postupuje do epilepsia a kóma.

Môžu sa vyskytnúť dočasné epizódy extrémnej hypotenzie. Nakoniec je narušená centrálna neurologická funkcia, dochádza k zlyhaniu dýchania a smrti. V čase, keď sa objavia prvé príznaky, je možné v sére, pote a moči zistiť charakteristický zápach javorového sirupu. Pochádza z jednej z organických kyselín BCKA odvodených od zodpovedajúcich BCAA, ktoré sa hromadia, keď sa porucha vymkne spod kontroly. Zápach zvyčajne nemožno zistiť v období metabolickej stability.

Po ošetrení a stabilizácii poruchy celoživotne hrozí náhly alebo postupný relaps. metabolická dekompenzácia, ktorá má za následok návrat všetkých symptómov typických pre neliečené prípady choroba. Príjem potravy BCAA by mal byť prísne kontrolovaný. Ale aj bez akýchkoľvek zmien v strave môže dôjsť k metabolickým krízam spôsobeným nerovnováhou medzi nimi inherentná zvyšková enzýmová aktivita a zvýšené uvoľňovanie BCAA proteínu z tkanív v dôsledku zvýšenej degradácie (katabolizmus). Zvýšenie rýchlosti katabolizmu môže nastať nepostrehnuteľne alebo sa rýchlo vyvinúť počas každého metabolický stres vrátane infekcie, aj keď je veľmi mierny, psychický alebo fyzický stres, zranenie alebo hladovanie. Tieto epizódy sú charakterizované nástupom symptómov, ktoré sú typické v neliečených prípadoch, a sú dôsledkom zvýšených BCAA, najmä leucínu a troch pridružených BCKA. Každá epizóda sa môže zmeniť na metabolickú krízu a malo by sa s ňou zaobchádzať rovnako energicky ako s každou epizódou u novorodenca. Ľudia s klasickým typom ochorenia môžu vykazovať stupne mentálneho postihnutia a vykazovať rôzne problémy so správaním, vrátane Porucha pozornosti a hyperaktivity (ADHD), impulzivita, úzkosť a / alebo depresia a epilepsia.

Medzi ďalšie komplikácie klasickej poruchy patrí generalizovaný úbytok kostnej hmoty (osteoporóza), ktoré môžu predisponovať k zlomeninám a zápalom pankreas (pankreatitída). U niektorých ľudí sa môže vyvinúť zvýšený tlak v lebke (intrakraniálna hypertenzia), čo spôsobuje bolesti hlavy, ktoré sú niekedy spojené s nevoľnosťou a vracaním.

Stredná forma porucha je charakterizovaná vyššími hladinami zvyškovej aktivity enzýmu ako v klasickej forme. Začiatok a príznaky stredne závažného ochorenia klinovým sirupom môžu byť novorodenecké, ale väčšine detí je diagnostikovaná choroba vo veku od 5 mesiacov do 7 rokov. Príznaky, keď sa vyskytnú, sú podobné ako v klasickej forme a môžu zahŕňať:

• letargia;
• problémy s výživou;
• slabý rast;
• ataxia;
• akútne metabolické krízy, ktoré vedú k záchvatom, kóme, poškodeniu mozgu a v zriedkavých prípadoch k život ohrozujúcim neurologickým komplikáciám.

Je potrebné poznamenať, že pacienti so strednou formou sú náchylní na rovnaký stupeň neurologických komplikácií a extrémny acidózaako pacienti s klasickým typom ochorenia. Ušný maz, pot a moč majú charakteristickú vôňu javorového sirupu. Niektoré postihnuté deti môžu zostať asymptomatické až do neskoršieho života.

Prerušovaný typ choroba sa zvyčajne vyznačuje normálnym rastom a mentálnym vývojom a chorí ľudia často môžu tolerovať normálnu hladinu bielkovín vo svojej strave. Príznaky sú vyvolané rovnakými stresormi ako u klasického typu. Forma ochorenia reagujúca na tiamín reaguje na liečbu tiamínom (vitamín B1). Tiamín hrá úlohu v komplexe enzýmov BCAA. Príznaky a klinický priebeh poruchy reagujúcej na tiamín sa podobajú na prechodný typ ochorenia a v novorodeneckom období sú zriedkavé. Postihnuté deti reagujú na vysoké dávky tiamínu, ktorý zvyšuje aktivitu zvyškových enzýmov. Žiadna osoba citlivá na tiamín nebola liečená samotným tiamínom - väčšina sa drží kombinácie tiamínu s čiastočne obmedzenou bielkovinovou diétou.

Príčiny

Porucha je spôsobená zmenami (mutáciami) v jednom z troch rôznych génov: BCKDHA, BCKDHB a DBT. Mutácie v týchto génoch majú za následok neprítomnosť alebo zníženie aktivity komplexných enzýmov alfa-keto kyselindehydrogenázy (BCKAD) s rozvetveným reťazcom. Tieto enzýmy sú zodpovedné za štiepenie aminokyselín s rozvetveným reťazcom leucínu, izoleucínu a valínu, ktoré sa nachádzajú vo všetkých proteínoch. Akumulácia týchto aminokyselín a ich toxických vedľajších produktov (keto kyselín) vedie k vážnym zdravotným problémom spojeným s ochorením javorového sirupu. Toxicita týchto aminokyselín je obmedzená na leucín; v skutočnosti sú počas liečby často predpisované valín a izoleucín. Akumulácia zodpovedajúcich keto kyselín vedie k metabolickej acidóze.

Porucha nasleduje po autozomálne recesívnej dedičnosti. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí nepracujúci gén od každého rodiča. Ak osoba dostane na chorobu jeden pracovný gén a jeden nepracujúci gén, potom bude osobou nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko, že obaja nositeľskí rodičia odovzdajú nefungujúci gén, a preto budú mať choré dieťa, je 25% v každom tehotenstve. Riziko narodenia dieťaťa, rovnako ako rodičov, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane pracovné gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Ovplyvnené populácie

Incidencia v bežnej populácii sa odhaduje na 1 z 185 000 živonarodených detí. Rodičia, ktorí sú blízkymi príbuznými (pokrvnými súrodencami), sú pravdepodobnejší ako nesúvisiaci rodičia rodičia, ktorí majú rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia detí s recesívnou genetikou porucha.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné príznakom ochorenia javorového sirupu. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku.

• Poruchy cyklu močoviny sú skupinou zriedkavých porúch, ktoré postihujú cyklus močoviny, sériu biochemických procesov, pri ktorých sa dusík premieňa na močovinu a vylučuje sa močom. Príznaky všetkých porúch cyklu močoviny sa líšia v závažnosti a sú dôsledkom nadmernej akumulácie amoniaku v krvi a telesných tkanivách (hyperamonémia). Medzi bežné príznaky patrí nedostatok chuti do jedlavracanie, ospalosť, epilepsia a / alebo komu. Pri tejto poruche sa pečeň môže zväčšiť (hepatomegália), môžu nastať život ohrozujúce komplikácie. Medzi poruchy cyklu močoviny patrí nedostatok ornitín -transkarbamylázy: nedostatok karbamoylfosfátsyntetázy; nedostatok argininosukcinátsyntetázy (citrulinémia); nedostatok argininosukcinát lyázy; nedostatok arginázy (argininémia); a nedostatok N-acetylglutamátsyntetázy.
• Propionová acidémia je zriedkavá autozomálne recesívne dedičná metabolická porucha spôsobená nedostatkom enzým propionyl-CoA karboxyláza, jeden z enzýmov potrebných na odbúranie určitých aminokyseliny. Príznaky sa najčastejšie objavujú počas prvých týždňov života a môžu zahŕňať hypotenziu, zlú výživu, vracanie, dehydratácia a záchvaty sprevádzané zhoršením metabolickej acidózy a často s hyperamonémia. Bez riadnej liečby dochádza k nebezpečným komplikáciám a kóme. V miernejších prípadoch sa choroba môže objaviť až neskôr v detstve a môže byť spojená s menej závažnými príznakmi a znakmi.
• Metylmalónová acidémia (MMA) je vzácna vrodená metabolická chyba, pri ktorej majú ľudia problémy s metabolizáciou určitých bielkovín a tukov v potravinách. Príznaky sa zvyčajne začínajú v ranom detstve, ale môžu zostať latentné až do dospelosti. V priebehu choroby sa u pacientov môže vyvinúť mentálna retardácia, chronické ochorenie obličiek, pankreatitída a nutričné ​​problémy. Mutácie v niekoľkých rôznych génoch môžu spôsobiť MMA, a preto každý typ vyžaduje inú liečbu. Základom liečby je starostlivo vyvážené diétne obmedzenie určitých aminokyselín; menovite metionín, treonín, izoleucín a valín. Niektoré vyžadujú špecifické formy kobalamínu (vitamín B.12). Všetky MMA sú autozomálne recesívne genetické poruchy a môžu byť spôsobené mutáciami v piatich rôznych génoch: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE a MUT.
• Glycínová encefalopatia je vrodená metabolická chyba charakterizovaná akumuláciou veľkého množstva aminokyseliny glycínu v krvi a najmä v mozgovomiechovom moku (CSF). Metabolický blok nastáva, keď sa glycín premieňa na menšie molekuly. Existujú štyri formy tejto poruchy: relatívne bežná novorodenecká forma, detská forma, mierna epizodická forma a forma s neskorým nástupom. Bežné príznaky ochorenia zahŕňajú hypotenziu, záchvaty, nevysvetliteľnú kómu a oneskorenie vývoja u novorodencov a dojčiat. Metabolická acidóza nie je znakom tejto poruchy.

Diagnostika

Diagnóza ochorenia javorového sirupu je založená na analýze rodokmeňa, zhodnotení údajov o histórii, klinických prejavoch, výsledkoch analýzy hladiny aminokyselín leucínu, izoleucínu, valín v krvi s výpočtom pomeru leucín / alanín, stanovenie renálneho vylučovania organických kyselín-2-ketoizokapronová, 2-keto-3-metylvalerová, 2-ketoizokaprónová kyseliny. Hlavnými metódami potvrdenia diagnózy sú biochemické metódy: tandemová hmotnostná spektrometria (MS / MS), analýza aminokyselín, plynová chromatografia-hmotnostná spektrometria.

Na potvrdenie diagnózy a lekárske genetické poradenstvo sa vykonáva molekulárno -genetická štúdia.

Nasledujúce skupiny detí sú vyšetrené na poruchu:

• deti akéhokoľvek veku z rodín s pacientmi s touto chorobou (predovšetkým bratia a sestry pacienta);
• deti prvých dní a týždňov / mesiacov života, ktoré majú po určitom období (niekedy veľmi krátkom, v priebehu 1-2 dní) uspokojivý stav odmietnutie jedla, vracanie, podráždenosť alebo letargia, hypotenzia / dystónia, kŕče, ataxia, kóma, metabolická acidóza, ketonúria, zvláštne zápach moču;
• deti akéhokoľvek veku v stave ketoacidotickej krízy;
• deti, ktoré zaostávajú v psychomotorickom vývoji, s epilepsiou, zhoršeným svalovým tonusom.

Na stanovenie diagnózy ochorenia u pacientov s klinickými príznakmi ochorenia by sa mali zvážiť špecifické diagnostické testy (sila A na Oxfordskej stupnici):

• kvantitatívne stanovenie leucínu, izoleucínu, valínu, alozoleucínu, alanínu v krvi;
• kvantitatívne stanovenie 2-keto-izokapronovej, 2-keto-3-metylvalérnej, 2-ketoizovalerová, 2-hydroxyizovalerová, 2-hydroxyizokapronová, Kyselina 2-hydroxy-3-metylvalerová v moči;
• identifikácia mutácií v génoch BCKDHA alebo BCKDHB alebo DBT.

Štandardné ošetrenia

Liečba klasickej, intermediárnej, intermitentnej a na tiamín reagujúcej choroby javorového sirupu pozostáva z troch hlavných zložiek:

1. Celoživotná terapia na udržanie prijateľnej stravy;
2. Udržiavanie normálnych metabolických podmienok počas celého života vrátane hladín BCAA v tele;
3. Okamžitý lekársky zásah pri metabolických krízach.

Ľudia s touto poruchou by mali jesť diétu s obmedzeným príjmom bielkovín, ktorá obmedzuje množstvo aminokyselín s rozvetveným reťazcom. S obmedzením bielkovín by ste mali začať čo najskôr po narodení, aby ste podporili správny rast a vývoj dieťaťa. K dispozícii sú umelé (syntetické) vzorce, ktoré poskytujú všetky živiny potrebné pre správny rast a vývoj, ale neobsahujú leucín, izoleucín a valín. Diéta je konštantná rovnováha medzi poskytovaním dostatku potravy, bielkovín a BCAA na podporu normálneho rastu a vývoj na jednej strane a pokus zaistiť, aby stav a biochémia pacienta zostali v terapeutickom rozmedzí, s ďalší. Je obzvlášť dôležité obmedziť množstvo leucínu v strave. Tri aminokyseliny sú esenciálne živiny. Do stravy sa pridávajú oddelene v malých množstvách v závislosti od plazmatických hladín. Množstvo leucínu, izoleucínu a valínu, ktoré môže dieťa tolerovať, závisí od zvyškovej aktivity enzýmu. Postihnuté deti by mali byť pravidelne sledované, aby sa zabezpečilo, že ich strava je adekvátna a hladiny aminokyselín zostávajú v prijateľných normálnych rozsahoch.

Niektorí lekári odporúčajú vyskúšať tiamínovú terapiu, aby zistili, či pacient reaguje na tiamín. Žiadna osoba s touto chorobou však nebola liečená výlučne tiamínom.

Aj keď pacienti prísne dodržiavajú špeciálnu diétu, riziko metabolickej krízy vždy zostáva. Epizódy metabolickej krízy vyžadujú okamžitú lekársku pomoc, aby sa znížili hladiny BCAA, najmä leucínu, v krvi. Na zníženie hladiny leucínu v krvnej plazme sa používajú rôzne metódy vrátane dialýzy alebo postupu, keď pri ktorom sa krv odoberá z tela a prechádza filtrom predtým, ako sa vráti do tela (hemofiltrácia).

Cieľom agresívnej terapie pre metabolické krízy je pokúsiť sa obmedziť a potom zvrátiť nárast katabolizmu bielkovín, ktorý je hlavnou príčinou takýchto epizód. To znamená, že KAŽDÝ spôsob zvýšenia kalórií a zníženia katabolizmu bielkovín (pre energetické potreby) môže byť prospešný. To zahŕňa vysoký príjem glukózy s intravenóznou glukózou, v prípade potreby s prídavkom „glukózo-inzulínu“, pretože je známe, že inzulín zvyšuje syntézu endogénnych bielkovín. Intravenózny tuk je ďalším dôležitým zdrojom kalórií. Okrem toho je dôležité poskytnúť všetky ostatné aminokyseliny v dostatočnom množstve na syntézu nových bielkovín. To sa dosiahne rozumným používaním IV parenterálnej výživy s použitím roztokov bez obsahu leucínu. Mnoho nemocníc môže používať obecné roztoky parenterálnej výživy, ktorým chýba aminokyselina s rozvetveným reťazcom. Inzulín sa navyše môže použiť na stimuláciu metabolického procesu známeho ako anabolizmus. Počas anabolizmu sa syntetizujú aminokyseliny a ďalšie zlúčeniny za vzniku nových svalov a ďalších bielkovín, ako aj veľkého množstva ďalších zlúčenín.

Ostatné liečebné postupy sú symptomatické a podporné.

Predpoveď

Prognóza stavu a úrovne duševného vývoja pacientov závisí od mnohých faktorov: forma ochorenia a súvisiaca závažnosť defektu enzýmu; načasovanie začatia a adekvátnosti špecializovanej liečby; účinnosť intenzívnej terapie ketoacidotických kríz vedúcich k edému mozgu a hlbokému poškodeniu centrálneho nervového systému. Prognóza ochorenia je pri včasnej diagnostike a starostlivej metabolickej kontrole relatívne priaznivá.