Meckelov syndróm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je to Meckelov syndróm?

Meckelov syndróm Ide o zriedkavú dedičnú poruchu charakterizovanú abnormalitami, ktoré postihujú viacnásobné telesné systémy. U pacientov s Meckelovým syndrómom sa typicky prejavujú tri klasické príznaky: vydutie časti mozgu a okolitých membrán (meningia) cez defekt v zadnej časti lebky (encefalokéla), mnohopočetné cysty v obličkách (cystická choroba obličiek) a ďalšie prsty na rukách a nohách (polydaktýlia). Postihnuté deti alebo plody môžu mať tiež poruchy, ktoré postihujú hlavu a tvár (kraniofaciálne), pečeň, pľúca, srdce a močové cesty. Nedostatok plodovej vody obklopujúcej plod (oligohydramnión) spôsobuje neúplný vývoj pľúc (pľúcna hypoplázia).

Kvôli týmto vážnym zdravotným problémom deti narodené s Meckelovým syndrómom nežijú dlhšie ako niekoľko dní alebo týždňov. Väčšina postihnutých detí zomiera na zlyhanie obličiek alebo respiračné ochorenia. Rodičia sa niekedy rozhodnú prerušiť tehotenstvo, keď je plodu počas tehotenstva diagnostikovaný Meckelov syndróm.

Meckelov syndróm je dedičný ako autozomálne recesívny stav prostredníctvom trinástich génov: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 a TMEM237.

Prvú správu o Meckelovom syndróme publikoval Johann Friedrich Meckel v roku 1822. V roku 1934 G.B. Gruber publikoval správy o ľuďoch s Meckelovým syndrómom a poruchu pomenoval splanchnocystická dysencefália. Porucha sa tiež často označuje ako Meckel-Gruberov syndróm.

príznaky a symptómy

Špecifické symptómy spojené s Meckelovým syndrómom sa u jednotlivých osôb veľmi líšia. Postihnuté deti nebudú mať všetky nižšie popísané symptómy. Poruchy centrálneho nervového systému, pľúc alebo obličiek vždy vedú k perinatálnej smrti.

Najčastejšou abnormalitou centrálneho nervového systému spojenou s Meckelovým syndrómom je occipitál encefalokélastav, v ktorom sa dieťa narodí so slzou v lebke (t. j. časť jednej alebo viacerých platničiek tvoriacich lebku nie je zapečatená). Cez túto medzeru často vyčnievajú membrány, ktoré pokrývajú mozog (meningy) a mozgové tkanivo. Okcipitálna encefalokéla môže viesť k akumulácii prebytočného cerebrospinálneho moku (CSF) v lebke, ktorý spôsobuje tlak na mozgové tkanivo (hydrocefalus). Medzi ďalšie poruchy centrálneho nervového systému, ktoré sa môžu vyskytnúť u detí s Meckelovým syndrómom, patrí absencia väčšiny mozgu, lebky a pokožky hlavy (anencefália), absencia strednej čiary zadného mozgu (agenéza mozočkovej vermis) a stav známy ako mikrocefália, pri ktorej je obvod hlavy menší, ako by sa očakávalo pre vek a pohlavie dieťa.

Postihnuté deti môžu mať charakteristické črty tváre, vrátane:

• abnormálne malá čeľusť (mikrognatia);
• zväčšené, nízko nasadené a škaredé uši;
• rozštiepené podnebie;
• rázštep pery;
• šikmé čelo;
• krátky krk.

Postihnuté deti môžu mať očné abnormality vrátane abnormálne malých očí (mikroftalmia) a nedostatočne vyvinutých očných nervov (hypoplázia zrakového nervu alebo kolobóm). Mnohopočetné cysty v obličkách (multicystická dysplázia obličiek) sú najčastejším príznakom spojeným s Meckelovým syndrómom. Stav je charakterizovaný normálnym obličkovým tkanivom, ktoré je nahradené vakmi naplnenými tekutinou alebo cysty rôznych veľkostí, ktoré sa postupom času zväčšujú (10 až 20 krát väčšie ako normálne) choroby. Medzi príznaky súvisiace s cystickým ochorením obličiek patrí strata funkcie obličiek, čo vedie k konečnému štádiu zlyhanie obličiek.

Títo postihnutí môžu mať tiež prsty na rukách a nohách (polydaktylia). Medzi ďalšie malformácie skeletu patrí ohýbanie dlhých kostí paží a nôh, zakrivenie piateho prsta na nohách (klinodaktylia), fúzia prstov na nohách / chodidlách (syndaktýlia) a chodidlo.

Niektorí ľudia môžu mať abnormality močových ciest, vrátane neschopnosti jedného alebo oboch semenníkov zostúpiť do mieška (kryptorchizmus), nedostatočne vyvinutý močový mechúr a neúplný vývoj genitálií.

Niektoré postihnuté deti môžu mať poruchy, ktoré postihujú iné časti tela vrátane pečeň, pľúca alebo srdce. V pečeni sa môže objaviť vláknité tkanivo (fibróza pečene) a zväčšenie (dilatácia) a nadmerný počet malých priechodov, ktoré prenášajú žlč z pečene do tenkého čreva (žlčovody). Pľúca môžu byť nedostatočne vyvinuté a štruktúra, ktorá pri prehltnutí zakrýva vstup do hrtana, sa môže otvoriť (rázštep epiglottis). Slezina môže chýbať (asplénia) alebo môže byť prítomná skôr ako viac malých slezín ako jedna (polysplénia).

Srdcové abnormality môžu zahŕňať defekty predsieňového a komorového septa (ASD a VSD) a ductus arteriosus alebo iné zložitejšie malformácie. PAS je charakterizovaná abnormálnym otvorením vo vláknitej prepážke, ktorá oddeľuje dve horné komory (predsiene) srdca. VSD sú charakterizované abnormálnym otvorom v septe, ktorý oddeľuje dve dolné srdcové komory (komory). Závažnosť symptómov určuje veľkosť, umiestnenie a povaha defektu septa a všetky súvisiace abnormality. Patent ductus arteriosus je stav, pri ktorom kanál (kanál) medzi krvnými cievami, ktorá vedie do pľúc (pľúcna tepna) a hlavnej tepny tela (aorta), sa nemôže uzavrieť po narodenie.

Príčiny

Meckelov syndróm môže byť spôsobený zmenami (mutáciami) v trinástich génoch: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 a TMEM237. Mutácie v týchto 13 génoch predstavujú 75 percent všetkých prípadov; zvyšných 25 percent má neznáme genetické príčiny. Väčšina týchto génov je zodpovedná aj za neurologickú poruchu tzv Joubertov syndrómčo vedie k názoru, že Meckelov syndróm je extrémna smrtiaca forma Joubertovho syndrómu.

O proteínoch produkovaných týmito génmi je známe, že ovplyvňujú bunkové štruktúry alebo funkcie nazývané primárne mihalnice. Cilia sú mikroskopické projekcie, ktoré vyčnievajú z povrchu bunky a pomáhajú prenášať informácie pozdĺž signálnych dráh. Cilia je dôležitá pre mnoho funkcií buniek, v mnohých typoch buniek, najmä v obličkách, pečeni, očiach a mozgu. Mutácie v týchto génoch spôsobujú problémy vo funkcii primárnych mihalníc, čo má za následok rôzne defekty v závislosti od typu bunky. Včasná chybná ciliárna funkcia môže byť príčinou vývojových abnormalít, najmä v obličkách, mozgu, končatinách, srdci.

Meckelov syndróm je dedičný ako autozomálne recesívna genetická porucha. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí rovnaký zmenený gén pre jeden znak od každého rodiča. Ak osoba dostane na chorobu jeden pracovný gén a jeden nepracujúci gén, potom bude osobou nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko, že obaja nositeľskí rodičia odovzdajú nefungujúci gén, a preto budú mať choré dieťa, je 25% v každom tehotenstve. Riziko narodenia dieťaťa, rovnako ako rodičov, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Rodičia, ktorí sú blízkymi príbuznými (súrodenci), sú pravdepodobnejší ako nesúvisiaci rodičia rodičia, ktorí majú rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia dieťaťa s recesívnym genetickým pôvodom porucha.

Ovplyvnené populácie

Meckelov syndróm postihuje mužov a ženy v rovnakom počte. V lekárskej literatúre bolo zaznamenaných viac ako 200 prípadov. Odhadovaný výskyt Meckelovho syndrómu v rôznych oblastiach sveta sa pohybuje od 1 z 13 250 do 1 zo 140 000 živonarodených detí. Porucha je vo fínskej populácii bežnejšia kvôli zakladateľskému účinku, s frekvenciou 1 z 9 000 a 1 z 3 000 belgického pôvodu. U ľudí Gujarati je však prevalencia 1 z 1300 ľudí. Porucha sa vyskytuje častejšie v kontexte príbuzenských zväzkov.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné ako pri Meckelovom syndróme. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Smithov-Lemli-Opitzov syndróm (Deficit 7-dehydrocholesterol reduktázy) je vzácna dedičná vývojová porucha charakterizovaná mnohopočetnými vrodenými poruchami. Príznaky môžu zahŕňať charakteristické rysy tváre, mikrocefáliu, nízky vzrast, mentálnu retardáciu, prsty alebo prsty na nohách navyše (polydaktýlia), strata zraku, neúplný vývoj mužských pohlavných orgánov, krátky nos s posunutými nozdrami a stenóza vrátnik. Niektorí pacienti môžu mať abnormality mozgu alebo srdca. Špecifické symptómy spojené s každou osobou sa veľmi líšia. Smithov-Lemli-Opitzov syndróm je dedičný autozomálne recesívnym spôsobom.
• Trizómia 13 (Patauov syndróm) je chromozomálna porucha, pri ktorej sa celý alebo časť chromozómu 13 duplikuje trikrát (trizómia), a nie dvakrát v bunkách tela. U niektorých postihnutých jedincov môže iba percento buniek obsahovať extra chromozóm 13 (mozaika), zatiaľ čo iné bunky obsahujú normálny chromozómový pár. U ľudí s trizómiou 13 môže rozsah a závažnosť súvisiacich symptómov a znakov závisieť od špecifické umiestnenie duplicitnej (trizomickej) časti chromozómu 13, ako aj percento buniek obsahujúcich anomálie. U mnohých postihnutých dojčiat a detí však tieto abnormality môžu zahŕňať oneskorenie vo vývoji, hlbokú mentálnu retardáciu, neobvykle malé oči (mikroftalmia), abnormálna depresia v hornej pere (rázštep pery), neúplné uzavretie strechy úst (rázštep podnebia), nezostúpené semenníky (kryptorchizmus) u mužov a ďalšie prsty na rukách a nohách (polydaktylia). Môžu byť tiež prítomné ďalšie kraniofaciálne malformácie, ako napríklad relatívne malá hlava (mikrocefália); široký plochý nos; široko nasadené oči; zvislé kožné záhyby, ktoré pokrývajú oči; vnútorné rohy (epikantálne záhyby); defekty pokožky hlavy; a škaredé, nízko posadené uši. Postihnuté deti môžu mať tiež neúplný vývoj určitých oblastí mozgu (napr. Predného mozgu); abnormality obličiek; vrodené srdcové chyby. Život ohrozujúce komplikácie sa môžu vyvinúť v detstve alebo v ranom detstve.
• Syndróm krátkych rebier — polydaktylia sú skupinou zriedkavých kostrových porúch charakterizovaných rastovými deficitmi vedúcimi k nízky vzrast, úzky hrudník a abnormálne krátke rebrá, ako aj extra prsty a nohy. Príznaky súvisiace so syndrómom krátkeho rebra, polydaktylsky, sa významne prekrývajú. Môžu zahŕňať aj ďalšie znaky polycystická choroba obličiek, nedostatočný vývoj (hypoplázia) pľúc, anomálie genitourinárneho systému, anomálie centrálneho nervového systému, oneskorenie vývoja, rázštep pery a rázštep podnebia. K ťažkým formám syndrómu krátkeho rebra-polydaktýlia patrí Saldino-Noonan, Mayevsky, Verma-Naumov a Beamer-Langerov syndróm. Tieto poruchy sú dedičné autozomálne recesívnym spôsobom.

Diagnostika

Diagnóza Meckelovho syndrómu sa často robí pomocou ultrazvuku počas tehotenstva alebo pôrodu s dôkladným klinickým vyšetrením. Na potvrdenie diagnózy a vykonanie genetického poradenstva je možné použiť molekulárne genetické testovanie. Prenatálna diagnostika je k dispozícii pomocou ultrasonografie už od 14 týždňov tehotenstva, ktorá dokáže odhaliť určité abnormality (napr. encefalokélapolydaktýlia, cystické poškodenie obličiek a oligohydramnión). Na vylúčenie trizómie 13 je možné vykonať chromozomálnu analýzu. Na vylúčenie Smithovho Lemli-Opitzovho syndrómu je možné vykonať biochemickú štúdiu.

Štandardné ošetrenia

V súčasnosti neexistuje žiadny liek na Meckelov syndróm. Porucha je v dôsledku zlyhanie obličiek a hypoplázia pľúc. Liečba je symptomatická a podporná. Rodinám sa odporúča genetické poradenstvo.

Predpoveď

Porucha je smrteľná v maternici alebo vo veľmi ranom novorodeneckom období s pľúcnou hypopláziou a zlyhaním obličiek ako hlavnými príčinami predčasnej smrti.