Metachromatická leukodystrofia u detí: čo to je, prognóza, symptómy, príčiny, liečba

Metachromatická leukodystrofia (MLD) je dedičná porucha charakterizovaná akumuláciou tukov nazývaných sulfatidy v bunkách. Toto nahromadenie postihuje predovšetkým bunky nervového systému, ktoré produkujú myelín, látku, ktorá izoluje a chráni nervy. Nervové bunky potiahnuté myelínom tvoria tkanivo nazývané biela hmota. Akumulácia sulfatidu v bunkách produkujúcich myelín spôsobuje postupnú deštrukciu bielej hmoty (leukodystrofia) v celom nervový systém vrátane mozgu a miechy (centrálny nervový systém) a nervy spájajúce mozog a miechu s svaly a citlivé bunky, ktoré detekujú pocity ako dotyk, bolesť, teplo a zvuk (periférny nerv) systém).

U ľudí s MLD spôsobuje poškodenie bielej hmoty postupné zhoršovanie intelektuálnych funkcií a motorických schopností, ako je schopnosť chodiť. U postihnutých sa tiež vyvinie strata citlivosti v končatinách (periférna neuropatia

), inkontinencia, epilepsia, paralýza, neschopnosť hovoriť, slepota a strata sluchu. Nakoniec pacienti stratia vedomie o svete okolo seba a prestanú reagovať. Zatiaľ čo neurologické problémy sú hlavným znakom metachromatickej leukodystrofie, boli hlásené účinky akumulácie sulfatidu na iné orgány a tkanivá, najčastejšie na žlčníka.

Porucha sa nazýva metachromatická leukodystrofia, pretože pri pohľade pod mikroskopom dochádza k nahromadeniu sulfatid v bunkách sa vyskytuje vo forme granúl, ktoré sú sfarbené odlišne od ostatných bunkových materiálov (metachromatické). Leukodystrofia je genetická porucha, ktorá interferuje s myelinizáciou v mozgu.

príznaky a symptómy

Každý podtyp MLD má špecifické symptómy a miery progresie. Každý podtyp je založený na veku nástupu.

Najbežnejšia forma metachromatickej leukodystrofie, postihujúca asi 50 až 60 percent všetkých ľudí s poruchou, sa nazýva neskorá detská (infantilná) forma. Táto forma poruchy sa zvyčajne objavuje v druhom roku života. Postihnuté deti strácajú akúkoľvek rozvinutú reč, slabnú a majú problémy s chôdzou (porucha chôdze). Keď sa porucha zhorší, svalový tonus sa najskôr zníži a potom sa zvýši až do bodu stuhnutosti. Ľudia s metachromatickou leukodystrofiou v neskorom detstve zvyčajne po detstve neprežijú.

U 20-30 percent ľudí s metachromatickou leukodystrofiou dochádza k nástupu medzi 4. rokom života a dospievaním. V tejto mladistvej forme môžu byť prvými príznakmi poruchy problémy so správaním a rastúce problémy s učením. Porucha postupuje pomalšie ako v neskorom detstve a postihnutí jedinci môžu prežiť asi 20 rokov po diagnostikovaní.

Dospelá forma metachromatickej leukodystrofie postihuje asi 15 až 20 percent ľudí s poruchou. V tejto forme sa prvé príznaky objavujú počas dospievania alebo neskôr. Behaviorálne problémy, ako je alkoholizmus, zneužívanie drog alebo ťažkosti v škole alebo v práci, sú často prvými príznakmi. Obeť môže mať psychiatrické symptómy, ako sú bludy alebo halucinácie. Ľudia s dospelou formou poruchy môžu prežiť 20-30 rokov po diagnostikovaní. Počas tejto doby môžu nastať určité obdobia relatívnej stability a ďalšie obdobia rýchlejšieho poklesu.

Príčiny

MLD je autozomálne recesívna genetická porucha. Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď sú postihnuté obe kópie génu. Ak je postihnuté dieťa, vo väčšine prípadov sú jeho rodičia nositeľmi, to znamená, že každý rodič bude mať jednu zmenenú (mutovanú) kópiu a jednu normálnu kópiu génu AKOale nebude mať príznaky. Riziko, že obaja nositeľskí rodičia odovzdajú nefungujúci gén, a preto budú mať choré dieťa, je 25% v každom tehotenstve. Riziko narodenia dieťaťa, rovnako ako rodičov, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy. AKO gén kóduje proteín arylsulfatázu A (angl. Arylsulfatase A, ARSA). Existuje určitá asociácia so špecifickými mutáciami a podtypom MLD (korelácia genotypu a fenotypu). Zriedkavo majú deti s MLD funkčné kópie génu ASA, ale abnormality v géne PSAP, ktorý kóduje niekoľko sapozínových proteínov, vrátane saposínu B, aktivátora ASK.

Narušenie týchto bielkovín má za následok neschopnosť tela odbúrať tuky (lipidy), ktoré obsahujú síran (sulfatidy). K akumulácii sulfatidov potom dochádza v nervovom systéme, obličkách, semenníkoch a mozgu a interferuje s produkciou myelínu, látky, ktorá izoluje a chráni nervy. Keď sa sulfatidy hromadia v nervovom systéme, myelín sa ničí a nervy spájajúce mozog a miechu nefungujú správne. To vedie k problémom s mozgovou funkciou, čo vedie k psychickým a fyzickým problémom u osôb s MLD. Príznaky sa líšia v závislosti od toho, ktoré časti mozgu sú postihnuté.

Ovplyvnené populácie

Skutočná prevalencia metachromatickej leukodystrofie nie je známa, ale odhady sa pohybujú od 1 zo 40 000 do 1 zo 160 000. Indiáni Navajo majú vyšší výskyt 1 z 2 500 ľudí. V niektorých populáciách na Blízkom východe môžu byť tieto čísla ešte vyššie. Neboli zistené žiadne rodové rozdiely.

Symptomatické poruchy

Existuje mnoho súvisiacich porúch, ktoré boli identifikované s podobnými príčinami resp symptómy, vrátane iných leukodystrofií, ktoré môžu mať na začiatku podobný počiatočný obraz detstvo.

• Arylsulfatáza Pseudodeficiencia zahŕňa nízku aktivitu enzýmu ARSA (menej ako 15% normy), ale žiadne príznaky.
• Viacnásobný nedostatok sulfatázy spôsobená stratou (čiastočnou alebo úplnou) všetkých sulfatáz vrátane ARSA. Deti s metachromatickou leukodystrofiou budú mať nízku enzymatickú aktivitu v mnohých sulfatázach, nielen v ARSA.
• Získané bohatstvoako je zápalová demyelinizačná polyneuropatia, môže pri počiatočnom elektrofyziologickom vyšetrení vyzerať podobne. MLD treba v diferenciálnej forme zvažovať u malých detí s diagnostikovanou chronickou zápalovou demyelinizačnou polyneuropatiou resp Guillain-Barrého syndróm (SGB). Tieto diagnózy možno ľahko rozpoznať pomocou testu na sulfatázu.

Diagnostika

Na začiatku je podozrenie na MLD, pretože rozpoznáva charakteristický trend progresívneho zhoršovania. V neskorej infantilnej forme sú prvými príznakmi často ťažkosti s chôdzou, ktoré sa môžu prejaviť ako nová neschopnosť úplne zdvihnúť nohy pri chôdzi. V prípade formy MLD pre dospelých sú prvými znakmi nezrozumiteľné problémy s rečou a správaním, medzi ktoré patria problémy v škole, zmeny v správaní a znížená schopnosť učiť sa. Ľudia s mladistvou MLD môžu mať motorické alebo kognitívne symptómy.

- Klinické testovanie a vyšetrenie.

MLD je diagnostikovaná pomocou genetických a biochemických testov. Genetické testovanie môže identifikovať mutácie v génoch AKO a PSAP. Biochemické testovanie zahŕňa aktivitu enzýmu sulfatázy a vylučovanie sulfatidu močom.

Diagnózu MLD môže potvrdiť magnetická rezonancia (MRI). MRI ukazuje obraz mozgu osoby a môže ukázať prítomnosť a neprítomnosť myelínu. V mozgu ľudí s MLD existuje klasický model straty myelínu. Ako choroba postupuje, zobrazovanie ukazuje akumuláciu poškodenia mozgu. Najmä u malých detí môže byť počiatočné zobrazenie mozgu normálne.

Štandardné ošetrenia

V súčasnej dobe neexistuje žiadna liečba ani liečba metachromatickej leukodystrofie u pacientov s oneskorením detská forma, v ktorej sú pozorované symptómy, alebo pre mladistvé a dospelé formy so závažnými symptómy. Títo pacienti obvykle dostávajú klinickú liečbu zameranú na liečbu bolesti a symptómov.

Presymptomatickí pacienti s MLD v neskorom detstve, ako aj pacienti s juvenilnou alebo dospelou metachromatickou leukodystrofiou, ktorí sú buď asymptomatickí alebo vykazujú mierny príznaky poruchy, môže zvážiť transplantáciu kostnej drene (vrátane transplantácie kmeňových buniek), ktorá môže spomaliť progresiu ochorenia v centrálnom nervovom systéme systému. Výsledky v periférnom nervovom systéme však boli menej dramatické a dlhodobé výsledky týchto ošetrení boli z dlhodobého hľadiska zmiešané. V poslednej dobe je úspešné odstrániť kmeňové bunky z kostnej drene detí s touto poruchou a nakaziť ich retrovírusom, nahradenie mutovaného génu kmeňových buniek obnoveným génom pred jeho opätovným zavedením späť do tela pacienta, kde sa nachádzajú znásobené. Všetky deti boli do päť rokov v dobrom stave a chodili do škôlky, keď v tomto veku deti s touto chorobou väčšinou nevedia ani hovoriť.

V súčasnej dobe sa skúma niekoľko možností terapie pomocou klinických štúdií, hlavne u pacientov v neskorom detstve. Tieto ošetrenia zahrnujú génovú terapiu, enzýmovú substitučnú terapiu (ERT) a terapiu obnovy substrátu (SVT).

Predpoveď

Prognóza metachromatickej leukodystrofie je neuspokojivá. Najčastejšia forma ochorenia - neskorá infantilita - sa zvyčajne objavuje v druhom roku života. Metachromatická leukodystrofia u týchto detí prebieha obvykle od 5 do 10 rokov. Väčšina detí s touto formou zomiera do 5 rokov. Juvenilná forma s nástupom ochorenia medzi 4. rokom života a dospievaním postupuje pomalšie ako neskorá dojčenská forma a symptómy sa môžu vyvinúť medzi 10. a 20. rokom života; smrť nastáva spravidla 10 - 20 rokov po nástupe choroby. V dospelosti sa prvé príznaky zvyčajne objavia v období dospievania alebo neskôr. Táto forma môže progredovať počas 20 až 30 rokov, aj keď mnoho dospelých zomiera do 6 až 14 rokov na príznaky. V priebehu progresie tejto formy môžu nastať určité obdobia relatívnej stability a ďalšie obdobia rýchlejšieho poklesu.