Predčasná puberta: príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je to predčasná puberta?

Predčasná puberta (PPP) znamená abnormálne skorý nástup puberty. Nastáva sled udalostí, počas ktorých sa dieťa stane mladým dospelým, začínajúc v nečakane ranom veku. Žľazy, ktoré vylučujú rastové hormóny a pohlavné hormóny, začnú pracovať abnormálne už v ranom veku, čo vedie k tomuto stavu. Presná príčina predčasnej puberty nie je často známa.

Predčasná puberta je štatistická definícia; to znamená výskyt sekundárnych sexuálnych charakteristík u detí vo veku, ktorý je o dve štandardné odchýlky menší ako priemerný vek na začiatku puberty. Skutočný vek, ktorý určuje ranú sexuálnu aktivitu, preto závisí od epidemiologických údajov použitých na určenie priemerného veku na začiatku puberty. Rôzne populácie a rôzne časové obdobia budú mať preto rôzne definície PPP. Puberta je klasicky považovaná za predčasnú, ak začína pred 8. rokom u dievčat alebo 9 rokov u chlapcov. V nedávnej dobe, pravdepodobne kvôli nárastu populácie, sa zdá, že puberta začína v mladšom veku.

príznaky a symptómy

K sekundárnym sexuálnym charakteristikám patrí zväčšenie semenníkov (> 3 ml) a / alebo ochlpenie u chlapcov a rast hrudníka a / alebo ochlpenia u dievčat. Medzi ďalšie príznaky, ktoré naznačujú nástup puberty, patria:

• akné;
• zrýchlený rast;
• zmena hlasu;
• výtok z vaginálne alebo krvácajúce;
• zrýchlené zrenie kostry.

Na označenie predpubertálnych detí, ktoré majú diskrétne známky puberty, sa používa mnoho výrazov. Tieto deti však nemusia nevyhnutne spĺňať kritériá pre skutočnú predčasnú pubertu. Medzi tieto pojmy patrí predčasná thelarche (zväčšenie mliečnych žliaz), predčasná adrenarche (výskyt izolovaných vlasov na ohanbí a / alebo v podpazuší) a predčasná menarché (prvá menštruácia). Terminológia je často mätúca, pretože niektorí autori ju označujú aj ako neúplnú predčasnú pubertu.

Predčasná puberta sa môže prejaviť vo viacerých formách. Hypotalamus zvyčajne iniciuje sexuálny vývoj stimuláciou hypofýzy k produkcii gonadotropínov (folikuly stimulujúcich a luteinizačných hormónov), hormónov, ktoré riadia rast a funkciu genitálií. Po uvoľnení gonadotropínov dochádza k syntéze a sekrécii pohlavných steroidov (ako je estrogén, progesterón alebo testosterón), čo vedie k rozvoju sekundárnych pohlavných znakov. Ak sa to stane predčasne, dieťa si začne rozvíjať sekundárne sexuálne vlastnosti a pubertu dosiahne v nečakane ranom veku. Pretože zrenie kostí sa týmto stavom obvykle urýchľuje, dochádza k skorej fúzii rastových platničiek, čo má za následok kratší rast dospelých. V detstve sú však predčasne narodené deti často vyššie ako ich rovesníci.

Príčiny a rizikové faktory

Centrálna predčasná puberta (centrálna PPS) môže byť spôsobená nádormi v centrálnom nervovom systéme (kraniofaryngióm, glióm atď.) a iné poruchy centrálneho nervového systému vrátane:

• hamartóm hypotalamu;
• encefalitídy;
• mozgový absces;
• statická encefalopatia;
• globálne oneskorenie vývoja;
• sarkoidný alebo tuberkulózny granulóm;
• trauma hlavy;
• poškodenie ciev;
• ožarovanie lebky;
• Neurofibromatóza typu 1 (zvyčajne spojená s gliómom zrakového nervu).

Väčšina predčasnej puberty je idiopatická, najmä u žien; výskum však začína identifikovať zriedkavé genetické príčiny niektorých z týchto prípadov. Napríklad aktivácia génových mutácií kisspeptin (KISS1) a jeho receptor (KISS1R), ktoré sú známe svojim stimulačným účinkom na hypotalamus vedúce k zvýšenej sekrécii gonadotropínov, boli identifikované ako urýchľujúce predčasný pohlavný styk dozrievanie. Okrem toho inaktivácia mutácií génu MKRN3zdedené po otcovi, podobné tým, ktoré boli pozorované u Prader-Williho syndróm. PPS môže tiež nasledovať po liečbe virilizujúcej vrodenej adrenálnej hyperplázie alebo po liečbe iných príčin predčasnej puberty nezávislej od gonadotropínov.

Príčiny predčasného sexuálneho vývoja nezávislého od gonadotropínov zahŕňajú gonadálne, nadobličkové, mimomaternicové alebo exogénne zdroje hormónov. Hypotyreóza môže tiež spôsobiť, že PPS nezávislý na gonadotropíne je sprostredkovaný stimuláciou receptora hormón stimulujúci folikuly hormón stimulujúci štítnu žľazu (TSH), ale často sa prejavuje spomalením rastu s rozšírenými semenníkmi alebo predčasná menarché; nazýva sa to aj Van Wyck-Grumbachov syndróm. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť táto porucha spôsobená užívaním antikoncepčných piluliek alebo iných liekov obsahujúcich estrogény alebo mäsa s vysokým obsahom estrogénu. S predčasnou pubertou sú spojené aj hormón vylučujúce nádory gonád alebo nadobličiek. Pravdepodobne najviac je nádorových buniek ovariálnych granulózových buniek, ktoré vylučujú estrogén bežná forma nádorov vylučujúcich pohlavné steroidy u dievčat s nezávislosťou od gonadotropínov PPP. Nádory vaječníkov ľudského chorionického gonadotropínu (hCG), ako sú choriokarcinómy alebo teratómy, môže byť spojená so stimuláciou ovariálnych pohlavných steroidov a predčasnou pubertou dievčatá. U niektorých pacientov s PPS môžu byť prítomné benígne ovariálne cysty. Nádory vylučujúce HCG a Leydigove bunky spôsobujú u chlapcov PPS nezávislý od gonadotropínov.

Ovplyvnené populácie

U žien je táto porucha klasicky charakterizovaná vývojom prsníkov pred dosiahnutím veku 8 rokov u bielych dievčat, 6,8 rokov u hispánskych dievčat a 6,6 roka. rokov u čiernych dievčat alebo nástup menštruácie pred približne 10 rokom života (biele 10,6 rokov, hispánci 10,0 rokov a čierne 9,7 rokov starý). U mužov možno predčasnú pubertu definovať ako pubertu, tj začína vo veku 9 rokov pre bielych mužov, 9,5 pre hispánskych mužov a 8 pre čiernych muži. U chlapcov s poruchou sa najskôr zväčšia semenníky a genitálie a potom spravidla ochlpenie, podpazušie (podpazušie) a chĺpky na tvári, objaví sa rýchlejší rast a hlbší hlas. V niektorých prípadoch tejto poruchy môže dôjsť k puberte ešte pred dosiahnutím veku 3 rokov.

Predčasná puberta sa vyskytuje u 1 z 5 až 10 000 detí s pomerom žien k mužom približne 20: 1, aj keď sa o tomto pomere stále diskutuje. Osemdesiat až 90 percent dievčat so skutočnou PPS má idiopatickú (neznáma etiológia) PPS, zatiaľ čo viac ako 50% chlapcov má identifikovateľnú etiológiu pre skutočnú PPS.

Súvisiace poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné príznakom predčasnej puberty. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku:

• Pseudo-predčasná puberta charakterizované vysokou hladinou sexuálnych steroidov buď v dôsledku absorpcie sexuálnych steroidov, nádory produkujúce hormóny (zvyčajne vaječníkov alebo semenníkov) alebo abnormality nadobličiek spôsobujúce nadbytok produkcia hormónov. Aj keď sa zdá, že pacienti sú sexuálne dospelí, k ovulácii alebo tvorbe spermií nemusí dôjsť, pretože pohlavné žľazy ešte nie sú zrelé. U skutočne raných pubertálnych detí však môže byť ovulácia a produkcia spermií v ranom veku neadekvátna.

Rozvoju predčasnej puberty môžu predchádzať nasledujúce poruchy. Môžu byť nápomocné pri identifikácii základnej príčiny niektorých foriem tejto poruchy:

• McCune-Albrightov syndróm charakterizovaný včasným (predčasným) sexuálnym vývojom, zmenami v kostnej štruktúre spojenými s bolesťou a rastúca deformácia, ako aj abnormálne zmeny pigmentácie pokožky (výskyt škvŕn kávovej farby s mlieko). Tento syndróm postihuje endokrinný a muskuloskeletálny systém.
• Vrodená hyperpláziakôry nadobličiek (VHKN) je skupina porúch spôsobených porušením syntézy kortikosteroidných hormónov nadobličiek. Nadobličiek Zvyšuje sa, pretože sú neustále stimulovaní, aby sa pokúsili produkovať primerané hladiny kortizolu, kritického hormónu udržujúceho život vzhľadom na vrodený nedostatok enzýmov v nadobličkách však orgán nemôže produkovať dostatok kortizolu bez nadprodukcie mužských pohlavných steroidov. Táto nadprodukcia mužských pohlavných steroidov môže viesť k maskulinizácii ženského plodu. V skutočnosti u niektorých žien s týmto ochorením môžu byť vonkajšie pohlavné orgány natoľko maskulinizované, že by si ich mohli pri narodení mýliť s mužskými deťmi.
• Neurofibromatóza (NF) je veľmi rôznorodá genetická porucha, ktorá môže postihnúť mnoho systémov v tele. Príznaky sa zvyčajne začínajú v detstve. S týmto stavom môže dôjsť k skorej puberte. Porucha sa stáva aktívnejšou počas puberty, tehotenstva a menopauzy. Neurofibromatóza je charakterizovaná mnohopočetnými nádormi nervov pod kožou, ktoré môžu viesť k znetvoreniu, zakriveniu chrbtice a dlhých kostí a ďalším komplikáciám.
• Dedičná predčasná puberta obmedzená na mužské pohlavietiež nazývaná familiárna testotoxikóza, je zriedkavá genetická porucha spôsobená pretrvávajúcou aktiváciou receptora luteinizačného hormónu. Ako naznačuje názov, choroba postihuje iba mužov a zvyčajne sa prejavuje do veku 4 rokov so známkami skorej puberty.

Diagnostika

Normálna puberta začína produkciou kisspeptínu v hypotalame, ktorý stimuluje pulzujúce uvoľňovanie gonadoliberínu z hypotalamu. To vedie k zvýšeniu frekvencie a veľkosti uvoľňovania gonadotropínov, najmä luteinizačného hormónu. Žiaľ, je ťažké určiť počiatočné klinické dôsledky týchto biochemických udalostí. Bolo navrhnuté, že existuje kontinuum sexuálneho vývoja u dievčat od nekomplikovanej predčasnej telarche po skutočnú predčasnú pubertu; prvé sa častejšie vyvíjajú u dievčat mladších ako 2 roky. Toto spektrum existuje klinicky aj biochemicky a zdôrazňuje, že je nevyhnutné, aby bol klinický lekár pri rozhodovaní o liečbe medzi týmito stavmi u pacientov rozlíšený.

Kritériá diagnostiky a liečby PPS by sa mali dosiahnuť súhrnom klinických údajov a laboratórnych údajov na aktiváciu osi hypotalamus-hypofýza-gonadál. Zlatým štandardom na stanovenie sekrécie gonadotropínov počas puberty je test stimulácia GnRH, hoci mnohí klinickí lekári začínajú s citlivým meraním séra luteinizačný hormón.

Stanovenie veku skeletu sa často robí na začiatku vyšetrenia a môže byť užitočné pri identifikácii jednotlivých znakov. puberta, ktoré zvyčajne nespôsobujú zlepšenie veku kostí v porovnaní s pravým PTA, ktoré podporuje zrelosť kosti. U chlapcov sú hladiny DHEAS, testosterónu, 17-OH progesterónu a β-hCG užitočné na diagnostiku PPS nezávislého od gonadotropínov. U dievčat sú prospešné sérové ​​hladiny DHEAS, estradiolu a 17-OH progesterónu.

Štandardné ošetrenia

Cieľom liečby je oddialiť fyzické dozrievanie, zabrániť skorému nástupu menarché, priblížiť konečný rast dospelého človeka ku genetickým očakávaniam a zaistiť normálny psychosociálny vývoj. Liečba veľmi silnými dlhodobo pôsobiacimi analógmi GnRH viedla k významnému nárastu rastu u mnohých, aj keď nie u všetkých, detí s PPS spôsobených oboma organických chorôb a idiopatických PPS a najlepšie výsledky liečby boli pozorované u detí s nástupom puberty do 6 rokov. Môžu byť podávané ako subkutánne injekcie, intranazálne alebo subkutánne implantáty. Títo superaktívni agonisti GnRH pôsobia tak, že najskôr stimulujú a potom po niekoľkých dňoch potlačia pulzatívne uvoľňovanie folikuly stimulujúcich a luteinizačných hormónov. To vedie k potlačeniu produkcie gonadálnych steroidov. Liečba je zvyčajne potrebná pre tých, ktorí sa rýchlo vyvíjajú počas puberty. Stupeň zvýšenia kostného veku pomáha určiť rýchlosť, ktorou sa vyvíja puberta. Tí, ktorí sa vyvíjajú pomalšie, majú väčšiu pravdepodobnosť nestabilnej alebo pomaly progresívnej formy predčasnej puberty a často sa zotavia bez zásahu.

Liečba PPS nezávislá od gonadotropínov vyžaduje terapiu základného ochorenia. Vo väčšine prípadov to znamená odstránenie zdroja produkujúceho hormóny (napr. Gonadálne alebo nadobličkové nádory, exogénne hormóny atď.); avšak v podmienkach, ako je McCune-Albrightov syndróm a predčasná puberta, obmedzené dedičnosť po mužoch, liečba je zameraná na blokovanie produkcie pohlavných steroidných hormónov a / alebo reakcie na ich. To sa dosahuje predovšetkým inhibítormi aromatázy, ako je letrozol. Pridanie blokátorov androgénových receptorov pomohlo pri liečbe dedičnej predčasnej puberty obmedzenej na mužov a McCune-Albrightovho syndrómu u chlapcov. Čistý blokátor estrogénových receptorov, fulvestrant, sa v súčasnej dobe skúma na liečbu McCune-Albrightovho syndrómu u žien so sľubnými výsledkami.

V roku 2017 vstúpil na trh Triptorelin schválený Úradom pre potraviny a liečivá US Drug Administration (FDA) pre pacientov vo veku 2 roky a starších s centrálnym predčasným genitálom dozrievanie. Triptorelin (angl. Triptodur) vyrába spoločnosť Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Genetické poradenstvo sa odporúča rodinám pacientov s genetickými formami predčasnej puberty.

Predpoveď

Včasné zahájenie liečby je zvyčajne spojené s väčším úspechom pri zachovaní konečného rastu dospelého. Výsledky závisia od faktorov; ako je progresia kostných zmien, vek nástupu predčasnej puberty, čas začiatku a trvanie liečby. Os hypotalamus-hypofýza-gonád sa po prerušení terapie vráti do normálu a tieto deti majú zvyčajne normálny priebeh puberty po prerušení liečby. Existuje len veľmi málo informácií o dlhodobých endokrinných, metabolických, reprodukčných a psychologických účinkoch. Prognóza PPP sa líši v závislosti od príčiny.