Spinálna svalová atrofia: čo to je, liečba, lieky, prognóza

Čo je spinálna svalová atrofia?

Spinálna svalová atrofia (SMA) je skupina dedičných chorôb charakterizovaných stratou určitých nervových buniek v mieche nazývaných motorické neuróny alebo bunky predného rohu. Motorické neuróny (t.j. motorické neuróny) prijímajú nervové impulzy prenášané z mozgu do miecha (mozgový kmeň) a naopak prenáša impulzy do svalu periférnymi nervy. Strata motorických neurónov vedie k progresívnej svalovej slabosti a ochabovaniu (atrofii) svalov najbližších k trupu (proximálne svaly), ako sú ramená, boky a chrbát. Tieto svaly sú potrebné na plazenie, chôdzu, sedenie a ovládanie hlavy. Závažnejšie typy SMA môžu postihnúť svaly zahrnuté pri prehĺtaní a dýchaní. SMA je rozdelená do podtypov na základe veku nástupu a dosiahnutého maxima. SMA typy 0, 1, 2, 3 a 4 sú dedičné ako autozomálne recesívne genetické poruchy a sú spojené s abnormalitami (mutáciami) v génoch SMN1 a SMA2ktoré sa nachádzajú na chromozóme 5.

príznaky a symptómy

SMA typ 0 - najzávažnejšia forma ochorenia, charakterizovaná zníženou pohyblivosťou plodu, abnormalitami kĺbov, ťažkosťami s prehĺtaním a zlyhaním dýchania.

​SMA typ 1 - najbežnejší typ spinálnej svalovej atrofie, ako aj závažná forma ochorenia. Dojčatá s SMA typu 1 pociťujú vážnu slabosť pred 6. mesiacom veku a nikdy si nesadajú samy. Svalová slabosť, nedostatočný motorický vývoj a slabý svalový tonus sú hlavnými klinickými prejavmi SMA 1. typu. Dojčatá s najťažšou prognózou majú problémy so saním alebo prehĺtaním. Niektorí ľudia majú v prvých mesiacoch života diafragmatické (brušné) dýchanie. Svalová slabosť sa vyskytuje na oboch stranách tela; očné svaly nie sú ovplyvnené. Zášklby jazyka sú bežné. Inteligencia je normálna. Väčšina chorých detí zomiera do dvoch rokov, prežitie však môže závisieť od stupňa respiračných funkcií.

Nástup slabosti u pacientov s SMA typ 2 zvyčajne 6 až 12 mesiacov. Choré deti môžu v ranom štádiu vývoja samy sedieť, ale nedokážu ani samy prejsť až 3 metre. Tremor je takmer vždy pozorovaný u SMA typu 2 (chvenie) prsty. Približne 70% postihnutých nemá hlboké šľachové reflexy. Tí, ktorí majú SMA typu 2, sa zvyčajne nedokážu sami posadiť do stredného veku alebo neskôr.

Pacienti s SMA typ 3 (Kugelberg-Welanderov syndróm) sa učí chodiť, ale často padá a vo veku 2–3 rokov má problémy so stúpaním a schádzaním po schodoch. Nohy sú viac postihnuté ako ruky. Dlhodobá prognóza závisí od stupňa motorických funkcií dosiahnutých v detstve.

Nástup svalovej slabosti u ľudí s SMA typ 4 prichádza po 10 rokoch; títo pacienti sú zvyčajne v ambulantnej starostlivosti až 60 rokov.

Komplikácie SMA zahŕňajú:

• skolióza;
• spoločné kontrakty;
• zápal pľúc;
• metabolické poruchy, ako sú závažné metabolické acidóza a dikarboxylovej acidúrie.

Príčiny

Spinálna svalová atrofia všetkých typov je zdedená ako autozomálne recesívna genetická porucha a je spojená s abnormalitami (mutáciami) v génoch SMN1 a SMA2 na chromozóme 5 v chromozomálnom lokuse 5q11-q13. SMA1 považovaný za hlavný gén spôsobujúci chorobu. Približne 95-98% pacientov má génové delécie SMA1 a 2-5% má špecifické mutácie v géne SMA1ktoré vedú k zníženej produkcii proteínu SMN. Keď sú prítomné aj tri alebo viac kópií génu SMA2, choroba môže byť miernejšia.

Genetické choroby sú definované kombináciou génov pre špecifický znak, ktoré sa nachádzajú na chromozómoch prijatých od otca a matky.

Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí rovnaký abnormálny gén pre rovnakú vlastnosť od každého rodiča. Ak človek dostane jeden normálny gén a jeden gén pre chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu dvoch defektných génov na dieťa a tým pádom chorého dieťaťa je pri každom tehotenstve 25%. Riziko mať dieťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov a bude pre tento znak geneticky normálne, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Ovplyvnené populácie

Výskyt SMA je približne 1 z 10 000 živonarodených detí.

Diagnostika

Diagnóza SMA je podozrivá, ak sú prítomné symptómy, a je potvrdená molekulárno -genetickým testovaním. Na stanovenie prítomnosti mutácie v géne sa používa molekulárne genetické testovanie SMN1. SMA typy 0, 1, 2, 3 a 4 sú spôsobené čiastočnou alebo úplnou stratou génu SMN1a asi 95% postihnutých pacientov ukáže deléciu oboch kópií konkrétnej časti (exón 7 alebo exón 8) génu. Asi 5% postihnutých bude mať deléciu exónu 7 v jednej kópii génu SMN1 a ďalšia mutácia v inej kópii génu SMN1. Na stanovenie počtu kópií génu je možné použiť aj molekulárne genetické testovanie SMN2.

Pred nástupom molekulárneho testovania boli neurofyziologické štúdie použité na diagnostiku a svalová biopsia, ale tieto testy sa dnes používajú zriedka, pokiaľ nie sú problémy s molekulárnou genetikou testovanie.

Štandardné ošetrenia

- Nusinersen.

V decembri 2016 Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil nusinersen (Spinraza), prvý liek schválený na liečbu detí (vrátane novorodencov) a dospelých so spinálnou svalovou atrofiou. Nusinersen je antisense oligonukleotid vyvinutý na liečbu SMA spôsobenej mutáciami na chromozóme 5q, ktoré vedú k nedostatku proteínu SMN. Použitím in vitro testov a štúdií na transgénnych zvieracích modeloch SMA sa ukázalo, že nusinersen zvyšuje začlenenie exónu 7 do transkriptov SMN2 ribonukleovej kyseliny (mRNA) a produkciu proteínov v plnej dĺžke SMN.

Nusinersenovo schválenie bolo založené na výskume ENDEAR. Štúdia ENDEAR (n = 121) je randomizovaná, dvojito zaslepená, fingovaná kontrola štúdia fázy 3 u pacientov s infantilným nástupom (s najväčšou pravdepodobnosťou sa u nich vyvinie typ 1) SMA. V plánovanej predbežnej analýze dosiahlo väčšie percento detí, ktoré dostali nusinersen, motorickú odpoveď v porovnaní s tými, ktoré nedostali liečbu (40% oproti 0%; p <0,0001) podľa Hammersmithovho neurologického vyšetrenia dieťaťa (HINE). Menšie percento pacientov navyše zomrelo v skupine s nusinersenom (23%) v porovnaní s neliečenými pacientmi (43%).

Priebežné údaje z ďalšej štúdie fázy 3, CHERISH, zahŕňali 126 ne ambulantných pacientov s SMA s neskorým nástupom (zodpovedá typu 2), vrátane pacientov s nástupom prejavov a symptómov> 6 mesiacov veku a 2 až 12 rokov v čase skríning. Vopred definovaná predbežná analýza ukázala rozdiel 5,9 bodu (p = 0,0000002) po 15 mesiacoch medzi liečebnými skupinami (n = 84) a falošne kontrolované (n = 42) vyšetrenie, merané pomocou Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Od začiatku do 15 mesiacov liečby dosiahli pacienti v skupine s nusinersenom priemerné zlepšenie o 4,0 bodu na HFMSE, pričom pacienti, ktorí nedostali liečbu, klesli v priemere o 1,9 bodov.

- Je úplne abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) je rekombinantná génová terapia založená na AAV9, určené na dodanie kópie génu kódujúceho proteín ľudského neurónu prežitia (angl. Prežitie motorických neurónov [SMN]). Je indikovaný na génovú substitučnú terapiu u detí vo veku 2 rokov a mladších so spinálnou svalovou atrofiou typu 1. (tiež nazývaná Werdnig-Hoffmannova choroba), ktorí majú bialelickú mutáciu v géne motorického neurónu 1 na prežitie (SNM1).

Schválenie bolo založené na prebiehajúcej štúdii STR1VE fázy 3 a dokončenej štúdii START 1 fázy. Pätnásť pacientov so SMA typu 1 dostalo jednu dávku intravenózne adeno-asociovaného vírusu sérotypu 9 nesúceho komplementárnu SMN DNA kódujúcu chýbajúci proteín SMN. V čase zostrihu údajov bolo všetkých 15 pacientov nažive a bez komplikácií vo veku 20 mesiacov v porovnaní s mierou prežitia 8% v historickej kohorte. V kohorte s vysokými dávkami rýchly nárast skóre CHOP INTEND od východiskového stavu po doručení génu s nárastom o 9,8 bodu po 1 mesiaci a 15,4 bodu po 3 mesiacoch v porovnaní s poklesom tohto ukazovateľa v historickej kohorte. Z 12 pacientov, ktorí dostali vysokú dávku, 11 sedelo bez pomoci, 9 sa prevrátilo, 11 jedlo a mohlo hovoriť samostatne a 2 chodili sami.

Predbežná analýza údajov z prebiehajúcej štúdie STR1VE fázy 3 ukázala, že 21 z 22 (95%) pacientov bolo nažive a bez komplikácií. Priemerný vek bol 9,5 mesiaca, pričom 6 zo 7 (86%) pacientov vo veku 0,5 mesiaca a starších prežilo bez akýchkoľvek komplikácií. Priebežné výsledky tiež ukázali trvalé zlepšenie motorických míľnikov (napr. Držanie hlavy vzpriamene, prevrátenie sa, sedenie bez opory).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) je modifikátor mRNA motorického neurónu 2 (SMN2) prežitia určený na liečbu mutácií na chromozóme 5q, ktoré vedú k nedostatku proteínu SMN. Je indikovaný na spinálnu svalovú atrofiu vrátane typov 1, 2 a 3 u dospelých a detí vo veku 2 mesiace a starších. Schválenie bolo potvrdené výsledkami niekoľkých štúdií fázy 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH je otvorená dvojdielna pivotná klinická štúdia u dojčiat vo veku 2–7 mesiacov so SMA typu 1. Výsledky ukázali, že 41% (7/17) dojčiat dosiahlo schopnosť sedieť bez opory aspoň 5 sekúnd a 90% (19/21) zostalo nažive bez konštantnej ventilácie po 12 mesiacoch. Po minimálne 23 mesiacoch liečby a dosiahnutí veku 28 mesiacov alebo starších prežilo 81% (17/21) všetkých pacientov bez neustálej umelej ventilácie.

Štúdia SUNFISH bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná základná klinická štúdia dvojdielna štúdia u detí a mladých dospelých (vo veku od 2 do 25 rokov) so SMA 2 alebo 3 druhy. Došlo k klinicky významnému a štatisticky významnému zlepšeniu motorických funkcií u detí a dospelých, merané zmenou celkového skóre MFM-32 oproti východiskovému stavu. Zlepšenie motorickej funkcie horných končatín od východiskového stavu, merané revidovaným horným modulom končatiny (RULM), sekundárny nezávislý koncový bod štúdie motorických funkcií, tiež ukázali štatisticky významné zlepšenie.

JEWELFISH je otvorená štúdia u pacientov s SMA typu 1, 2 alebo 3 vo veku od 6 mesiacov do 60 rokov, ktorí predtým absolvovali liečbu SMA, génovú terapiu alebo olesoxim. Štúdia zahŕňala 174 ľudí.

RAINBOWFISH je otvorená, jednostupňová, multicentrická štúdia zameraná na štúdium účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky rizdiplama u dojčiat (~ n = 25) od narodenia do 6 týždňov veku (pri prvej dávke) s geneticky diagnostikovanou SMA, ktoré ešte nemajú symptómy. V čase tohto písania ešte stále prebieha nábor.

- Iné ošetrenia.

V laboratórnych štúdiách sa zistilo, že lieky ako kyselina valproová, fenylbutyrát, hydroxymočovina a albuterol, zvýšiť transkripciu SMN, ale klinické štúdie nepreukázali významné zlepšenie progresie choroby. Štúdie SMA CARNIVAL (časť 1 a 2) ukázali, že kyselina valproová a L-karnitín sú neúčinné v vzhľadom na zlepšenie sily alebo funkcie po 6 a 12 mesiacoch ambulantne aj všeobecne deti. Vedľajšie účinky boli hlásené u 85% pacientov. Gabapentín, riluzol a olesoxim boli skúmané z hľadiska ich predpokladaných neuroprotektívnych vlastností, ale bez významných klinických prínosov. Neúčinná sa ukázala aj liečba kreatínom, fenylbutyrátom, gabapentínom, hormónom uvoľňujúcim tyrotropín a hydroxymočovinou.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia u mužov s geneticky potvrdenou spinobulbárnou svalovou atrofiou (Kennedyho choroba) s perorálnym dutasteridom (inhibítor 5-alfa reduktázy, ktorý znižuje dihydrotestosterón) nepreukázal významné účinky na svalovú slabosť a vývoj. Neúspech tejto štúdie v liečbe spinálnej bulbárnej svalovej atrofie môže byť čiastočne spôsobený nedostatočnou silou štúdie a relatívne krátke obdobie, počas ktorého je možné presne merať účinok liečby v dôsledku pomaly progresívnej povahy choroby. Tieto výsledky tiež naznačujú, že úloha androgénov pri spinálnej bulbárnej svalovej atrofii je komplexná.

Podporná starostlivosť by mala byť zameraná na zlepšenie kvality života pacientov a minimalizáciu zdravotného postihnutia, najmä u pacientov s pomalou progresiou. Cieľom je maximalizovať nezávislosť pacienta a zlepšiť kvalitu života v každom štádiu ochorenia.

Liečba pacientov s nástupom spinálnej svalovej atrofie u dospelých je podobná liečbe amyotrofická laterálna skleróza (ALS), okrem toho, že priebeh a trvanie života s spinálnou svalovou atrofiou je oveľa dlhšie.

Interdisciplinárny prístup je dôležitý. Po diagnostikovaní nočná oxymetria, testy funkcie dýchacích svalov, účinnosť kašľa, nútená vitálna kapacita (napr pacienti> 5 rokov), vyšetrenie na prehĺtanie videa, hodnotenie telesnej a pracovnej terapie, hodnotenie pomocných zariadení a rádiografia bedra / chrbtica. Rozpoznanie dysfunkcie dolnej čeľuste, ako je obmedzené otváranie úst, je dôležitým faktorom prevencie aspirácie.

Intervencie, ako je fyzioterapia hrudníka, asistovaný kašeľ, nočná (+/- deň) neinvazívna ventilácia a fundoplikácia Nissen pre nesediacich pacientov. Gastrostomická trubica sa často robí, keď je diagnostikovaná SMA typu 1.

Použitie dlahy, rovnátka a ortézy pre chrbticu je možné individuálne prispôsobiť každému pacientovi. Používanie invalidných vozíkov by malo byť určené úrovňou únavy pacienta pri pohybe, ako aj rýchlosťou, ktorou padajú.

Tehotné ženy so spinálnou svalovou atrofiou nemajú zvýšené riziko potratu alebo hypertenzie. Bola vyššia miera cisárskeho rezu (42,5%) a predčasného pôrodu (29,4%). Asi tretina pacientok hlásila zhoršenie symptómov počas tehotenstva.

Genetické poradenstvo sa odporúča pacientom a ich rodinám.

Predpoveď

Pri absencii farmakologickej liečby sa stav pacientov s spinálnou svalovou atrofiou v priebehu času zhoršuje. V poslednej dobe sa prežitie zvýšilo u pacientov s ťažkým SMA s aktívnou a pravidelnou respiračnou a nutričnou podporou.

Ak sa nelieči, väčšina detí s diagnostikovaným SMA typu 0 a 1 nedosiahne vek 4 roky, pretože opakujúce sa respiračné problémy sú hlavnou príčinou smrti. S náležitou starostlivosťou prežijú miernejšie prípady SMA typu 1 (ktoré predstavujú približne 10% všetkých prípadov SMA typu 1) do dospelosti. Dlhodobé prežitie v SMA typu 1 nie je dostatočne dokázané; zdá sa však, že nedávny pokrok v oblasti podpory dýchania znížil úmrtnosť.

U neliečeného SMA typu 2 choroba postupuje pomalšie a priemerná dĺžka života je kratšia ako u zdravej populácie. Smrť často nastáva pred 20. rokom života, aj keď mnoho ľudí so SMA prežíva až do veku svojich rodičov a starých rodičov. Ak sú dodržané štandardy starostlivosti, SMA typu 3 má normálnu alebo takmer normálnu dĺžku života. SMA typu 4 u dospelých zvyčajne spôsobuje zhoršenie pohyblivosti a neovplyvňuje očakávanú dĺžku života.