Swierov syndróm: čo to je, príčiny, symptómy, liečba

Čo je to Swierov syndróm?

Swierov syndróm - zriedkavé ochorenie charakterizované neschopnosťou vyvinúť pohlavné žľazy (t.j. semenníky alebo vaječníky). Swierov syndróm je klasifikovaný ako vývojová porucha, ktorá zahŕňa akúkoľvek poruchu, pri ktorej je abnormálny chromozomálny, gonadálny alebo anatomický sexuálny vývoj. Dievčatá s poruchou majú namiesto chromozómového zloženia XX (ako u dievčat) zloženie chromozómu XY (ako u chlapcov). Napriek zloženiu chromozómov XY dievčatá so Swierovým syndrómom pôsobia žensky a majú funkčné ženské pohlavné orgány a štruktúry vrátane vagíny, maternice a vajíčkovodov.

Dievčatá so Swierovým syndrómom nemajú pohlavné žľazy (vaječníky). Namiesto gonád sa u žien vyvíjajú „pruhy gonád“, v ktorých sa vaječníky nevyvíjajú správne (aplázia) a sú nahradené nefunkčným jazvovým (vláknitým) tkanivom. Vzhľadom na absenciu vaječníkov dievčatá s ochorením neprodukujú pohlavné hormóny a nevstupujú do puberty (pokiaľ nie sú liečené hormonálnou substitučnou terapiou). Je známe, že Swierov syndróm je spôsobený mutáciami niekoľkých rôznych génov. Tento stav môže nastať v dôsledku novej génovej mutácie alebo môže byť dedičný v autozomálne dominantnom, autozomálne recesívnom, X-viazanom alebo Y-spojenom vzore.

príznaky a symptómy

Väčšina ľudí so Swierovým syndrómom nemá žiadne vonkajšie príznaky až do dospievania, keď nezačnú menštruovať (primárne amenorea). V tomto štádiu sa zvyčajne zistí, že dievčatám chýbajú vaječníky, a preto im chýbajú pohlavné hormóny (estrogén alebo progesterón) potrebné na dosiahnutie puberty. Keď sa začne hormonálna substitučná terapia, dievčatá majú pravidelné zväčšenie prsníkov, axilárne a ochlpenie menštruačné cykly a ďalšie aspekty normálneho vývoja počas puberty.

Ženy s týmto ochorením môžu byť vysoké a často majú v porovnaní s väčšinou žien malú maternicu a mierne zväčšený klitoris. Pretože ženy so Swierovým syndrómom nemajú vaječníky, sú neplodné. Môžu však otehotnieť implantáciou vajíčok darcov.

Hlavným zdravotným problémom žien so Swierovým syndrómom je zvýšené riziko vzniku rakoviny nedostatočne vyvinutého gonadálneho tkaniva. Asi u 30 percent žien sa vyvinie nádor, ktorý vzniká z buniek tvoriacich semenníky alebo vaječníky (gonadálny nádor). Najčastejším gonadálnym nádorom u žien so Swierovým syndrómom je gonadoblastóm, benígny (nezhubný) nádor, ktorý sa vyskytuje výlučne u ľudí s defektom vývoj pohlavných žliaz. Gonadoblastóm zvyčajne nevytvára rakovinu a nemetastázuje. Gonadoblastómy však môžu byť prekurzormi vývoja malígneho (rakovinového) nádoru, ako napr. dysgerminóm, ktorý je údajne častejší u žien so Swierovým syndrómom ako všeobecne populácia.

Nádory pohlavných žliaz sa môžu vyvinúť v každom veku, vrátane detstva, dokonca aj pred podozrením na diagnózu Swierovho syndrómu.

Príčiny

Vo väčšine prípadov Swierovho syndrómu nie je presná príčina poruchy známa. Vedci sa domnievajú, že abnormality alebo zmeny (mutácie) v géne alebo génoch, ktoré sa podieľajú na normálnej sexuálnej diferenciácii plodu XY, spôsobujú Swierov syndróm.

Gény sú sekvencie DNA, ktoré sa nachádzajú na konkrétnom mieste na chromozóme a sú hlavnou dedičnou jednotkou. Gény definujú konkrétnu charakteristiku alebo črtu osoby. Chromozómy prítomné v jadre ľudských buniek nesú genetickú informáciu pre každú osobu. Bunky ľudského tela majú zvyčajne 46 chromozómov. Páry ľudských chromozómov sú očíslované od 1 do 22 a nazývajú sa autozómy. Pohlavné chromozómy sú označené X a Y. Muži majú spravidla jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y, zatiaľ čo ženy majú spravidla dva chromozómy X.

Asi u 15-20 percent pacientov sa Swierov syndróm vyskytuje v dôsledku mutácií v géne oblasti Y (SRY), určujúce pohlavie, na Y-chromozóme alebo deléciu Y-chromozómového segmentu obsahujúceho gén SRY. Verí sa, že gen SRY je rozhodujúci pre zahájenie určovania mužského pohlavia, ktoré spôsobuje transformáciu nediferencovaného gonadálneho tkaniva na semenníky. Absencia alebo mutácia tohto génu vedie k tomu, že sa netvoria semenníky.

Pretože iba 15-20 percent žien so Swierovým syndrómom má génovú mutáciu SRYVedci sa domnievajú, že poruchu môžu spôsobiť aj chyby spojené s inými génmi. Predpokladá sa, že všetky tieto gény hrajú úlohu v stimulácii vývoja semenníkov a v konečnom dôsledku v diferenciácii plodu XY na muža. Mutácie v Mapa 3K1 sú tiež častou príčinou Swierovho syndrómu.

Niektoré ženy s touto chorobou majú génové mutácie NROB1 na chromozóme X. Vedci spojili ďalšie prípady Swierovho syndrómu s génovými mutáciami DHHumiestnený na chromozóme 12. Génové mutácie DEAH37 boli tiež identifikované ako bežná príčina. Niekoľko zriedkavých prípadov bolo spojených s mutáciami v géne pre steroidogénny faktor 1 (SF1 alebo NR5A1), proteínový gén Wnt-4 (WNT4) a gény CBX2, GATA4 a Wwox. Vedci sa domnievajú, že s vývojom Swierovho syndrómu môžu byť spojené aj ďalšie, zatiaľ neidentifikované gény.

Verí sa, že niektoré prípady ochorenia nie sú dedičné, ale sú skôr dôsledkom novej genetickej mutácie alebo abnormality, ktorá sa vyskytuje z neznámych dôvodov (spontánne). U niektorých žien však kvôli génovej mutácii SRY boli otcovia (a niektorí dokonca aj bratia), ktorí mali na chromozóme Y tiež mutáciu SRY. Nie je známe, prečo v týchto prípadoch otcovia a / alebo bratia nevyvinuli Swierov syndróm. Vedci špekulujú, že iné gény a / alebo faktory v kombinácii s génovou mutáciou SRY môže byť nevyhnutné pre rozvoj Swierovho syndrómu u týchto pacientov.

Prípady Swierovho syndrómu v dôsledku génovej mutácie NROB1 môžu byť zdedené vzorom spojeným s X. Genetické poruchy spojené s X sú poruchy spôsobené abnormálnym génom na chromozóme X. Ženy majú zvyčajne dva chromozómy X, jeden z chromozómov X je „vypnutý“ a všetky gény na tomto chromozóme sú deaktivované. Ženy, ktoré majú gén pre chorobu prítomnú na jednom z ich chromozómov X, zvyčajne nevykazujú príznaky ochorenia, pretože chromozóm X s abnormálnym génom je zvyčajne vypnutý. Pretože však ženy so Swierovým syndrómom majú zloženie chromozómu XY a nemajú druhý chromozóm X, budú vykazovať symptómy spojené s defektom na jednom ich chromozóme X.

Podľa lekárskej literatúry majú niektoré prípady Swierovho syndrómu autozomálne dominantnú alebo recesívnu dedičnosť. Mutácie gény WNT4, MAP3K1 alebo SF1 (NR5A1) môžu byť zdedené autozomálne dominantným spôsobom. Génová mutácia DHH môžu byť prenášané autozomálne recesívnym spôsobom.

Dominantné genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, keď je na vyvolanie konkrétnej choroby potrebná iba jedna kópia abnormálneho génu. Abnormálny gén môže byť zdedený od jedného z rodičov, alebo môže byť dôsledkom novej mutácie (zmeny génu) u postihnutej osoby. Riziko prenosu abnormálneho génu z postihnutého rodiča na potomstvo je pri každom tehotenstve 50%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy. U niektorých ľudí sa choroba vyskytuje v dôsledku spontánnej (novej) genetickej mutácie, ktorá sa vyskytuje vo vajíčku alebo spermiách. V takýchto situáciách nie je porucha zdedená po rodičoch.

Recesívne genetické poruchy sa vyskytujú vtedy, ak osoba zdedí dve kópie abnormálneho génu pre ten istý znak, jednu od každého rodiča. Ak človek zdedí jeden normálny gén a jeden gén pre túto chorobu, bude prenášať túto chorobu, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu dvoch rodičovských rodičov na zmenený gén a narodenia chorého dieťaťa je pri každom tehotenstve 25%. Riziko mať dieťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Všetci ľudia majú 4 až 5 abnormálnych génov. Rodičia, ktorí sú blízkymi príbuznými (pokrvnými príbuznými), sú pravdepodobnejší ako nesúvisiaci rodičia rodičia, ktorí majú rovnaký abnormálny gén, čo zvyšuje riziko narodenia detí s recesívnym genetickým pôvodom choroba.

Pacientom sa odporúča vyhľadať genetické poradenstvo, aby získali odpovede na všetky otázky týkajúce sa komplexných genetických faktorov zahrnutých v Swierovom syndróme.

Ovplyvnené populácie

Swierov syndróm postihuje dievčatá s chromozómovým zložením XY, bez vaječníkov, ale s funkčnými ženskými orgánmi vrátane maternice, vajíčkovodov a vagíny. Presná frekvencia nie je známa. Jeden odhad je, že výskyt je 1 z 80 000 pôrodov. Podľa iného odhadu je incidencia ochorenia (úplná dysgenéza gonád) a čiastočná dysgenéza gonád spolu 1 prípad na 20 000 pôrodov. Genitálne abnormality sa zvyčajne vyskytujú asi u 1 z 4500 pôrodov.

Súvisiace poruchy

Príznaky nasledujúcich porúch môžu byť podobné symptómom Swierovho syndrómu. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku.

• 46, XY porušenie sexuálneho vývoja - zriedkavá vrodená porucha, pri ktorej majú ľudia chromozomálne zloženie 46, XY, vonkajšie pohlavné orgány, ktoré nie sú úplne vyvinuté a / alebo môžu mať príznaky oboch pohlaví (nejednoznačné genitálie) a abnormálna tvorba semenníkov (čiastočná gonadálna dysgenéza) so zníženou produkciou spermií alebo neprítomnosť. U niektorých ľudí môže byť močový otvor na spodnej strane penisu (hypospadia) so zakrivením penisu smerom nadol. Niektorí pacienti môžu mať úplnú absenciu Müllerových štruktúr (vagína, maternica a vajíčkovody) v plne vyvinutej maternici a vajíčkovodoch. Jedinci so 46, XY DSD sú vystavení väčšiemu riziku ako všeobecná populácia rozvíjajúcich sa gonadálnych nádorov, ako je gonadoblastóm alebo dysgerminóm.
• Poruchy sexuálneho vývoja patria do skupiny vrodených chorôb, pri ktorých je vývoj abnormálneho chromozomálneho, gonadálneho alebo anatomického pohlavia netypický. Príznaky týchto stavov sa môžu veľmi líšiť, ale môžu zahŕňať nejednoznačné pohlavné orgány, ženské genitálie so zväčšeným klitorisom, mužské genitálie s nezostúpené semenníky, mikropenis, nesprávne umiestnenie močového otvoru na spodnej strane penisu (hypospadie), ako aj defekt v časti embrya, ktorý sa vyvíja do dolnej brušnej steny (kloaky), potenciálne vystavuje dolnú časť brucha a blízke štruktúry, ako je močová trubica, močový mechúr a črevá (kloakálne exstrofia). Táto skupina porúch zahŕňa úplnú alebo čiastočnú necitlivosť na androgény, nedostatok 5-alfa reduktázy, vrodená adrenálna hyperplázia, ovotestikularny porušenie sexuálneho vývoja (predtým skutočný hermafroditizmus) a ďalšie poruchy. Príčiny týchto porúch sú rôzne.

Diagnostika

Diagnóza Swierovho syndrómu sa stanoví na základe dôkladného klinického vyšetrenia, podrobnej anamnézy pacienta, detekcia charakteristických znakov (napríklad absencia menštruácie, gonadálne pruhy) a rôzne testy vrátane chromozomálnych analýza. Na stanovenie karyotypu človeka možno použiť napríklad špeciálnu techniku ​​nazývanú fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH). Karyotyp je vizuálna reprezentácia chromozomálneho zloženia osoby (t.j. 46 chromozómov v bunke). Týchto 46 chromozómov je rozdelených do 22 zhodných párov (v každom páre jeden chromozóm pochádza od otca a druhý od matky). Pohlavné chromozómy sú považované za samostatný pár, XX alebo XY. Diagnóza Swierovho syndrómu sa zvyčajne stanoví vtedy, keď sú mladí ľudia testovaní na oneskorenú pubertu.

Molekulárne genetické testovanie môže určiť, či je u postihnutej osoby prítomná jedna zo špecifických génových mutácií spojených so Swierovým syndrómom.

Vyhodnotenie najbližšej rodiny obete môže pomôcť určiť, či je choroba sporadická alebo dedičná v danej rodine.

Štandardné ošetrenia

Liečba Swierovho syndrómu môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Pediatri, detskí endokrinológovia, genetici, urológovia alebo gynekológovia, psychológovia alebo psychiatri, sociálni pracovníci a iní poskytovatelia zdravotnej starostlivosti môžu potrebovať systematicky a komplexne naplánovať liečbu afektívneho dieťaťa.

Swierov syndróm je liečený hormonálnou substitučnou liečbou vrátane náhrady estrogénu a progesterónu, ktorá sa zvyčajne začína v puberte. Hormonálna substitučná terapia môže okrem normálneho rozvoja sekundárnych sexuálnych charakteristík tiež predchádzať úbytku a rednutiu kostí (osteoporóza) v neskoršom veku.

Pruhované pohlavné žľazy sa zvyčajne odstraňujú chirurgickým zákrokom, pretože vystavujú pacientov zvýšenému riziku vzniku gonádových nádorov.

Ľudia s mutáciami SF1 môžu mať adrenálna insuficiencia. Toto by sa malo vyšetriť a liečiť, ak nejaké existuje.

Genetické poradenstvo sa odporúča pacientom a ich rodinám. Ostatné liečebné postupy sú symptomatické a podporné.

Napriek tomu, že ženy s touto chorobou sú neplodné, môžu otehotnieť a nosiť dieťa z darovaných vajíčok.