Battenova choroba: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je to Battenova choroba?

Battenova choroba Je všeobecný názov pre širokú skupinu vzácnych smrteľných dedičných chorôb nervového systému, známych tiež ako neuronálna ceroidná lipofuscinóza (NCL). Pri týchto ochoreniach defekt konkrétneho génu spustí kaskádu problémov, ktoré interferujú so schopnosťou bunky spracovať určité molekuly. Ochorenie má niekoľko foriem, ktoré majú rovnaké znaky a symptómy, ale líšia sa v závažnosti a veku, keď sa symptómy len začínajú objavovať. Každá forma je spôsobená mutáciou génu. Napriek tomu, že sa „Battenova choroba“ pôvodne týkala najmä mladistvých NCL, výraz Battenova choroba sa čoraz častejšie používa na označenie všetkých foriem NCL.

Väčšina foriem Battenovej choroby / NCL sa zvyčajne začína v detstve. Deti s touto chorobou sa často javia zdravé a vyvíjajú sa normálne predtým, ako sa u nich prejavia príznaky. U detí s infantilnou alebo neskorou infantilnou formou sa príznaky zvyčajne prejavia skôr ako vo veku 1 roka. Bežné symptómy väčšiny foriem zahŕňajú stratu zraku, záchvaty, oneskorenie a možnú stratu predtým nadobudnutých schopností.

demencia a abnormálne pohyby. Ako choroba postupuje, u detí sa môže vyvinúť jeden alebo viac symptómov, vrátane zmien v osobnosti a správaní, nemotornosť, problémy s učením, slabá koncentrácia, zmätenosť, úzkosť, problémy so spánkom, mimovoľné a pomalé pohyb. Postihnuté deti môžu časom trpieť zhoršovaním záchvatov a postupnou stratou jazyka, reči, intelektuálnych schopností (demencia) a motorických schopností. Výsledkom je, že deti s Battenovou chorobou oslepnú, sú pripútané na invalidnom vozíku, pripútané na lôžko, neschopné komunikovať a strácajú všetky kognitívne funkcie. Neuronálna ceroidná lipofuscinóza je nevyliečiteľná, ale jedna forma (choroba NCL2) bola schválená americkým úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). Časť „Liečba“).

Deti so všetkými formami Battenovej choroby majú výrazne kratšiu dĺžku života. Spravidla zvýšené riziko predčasnej smrti závisí od formy ochorenia a veku dieťaťa v čase nástupu. Deti s Battenovou chorobou zomierajú predčasne, často v ranom detstve, zatiaľ čo deti s pokročilejšími formami sa môžu dožiť dospievania a 30 rokov. Ak sa choroba vyvinie v dospelosti, príznaky sú zvyčajne miernejšie a nemusia mať vplyv na dĺžku života.

Príčiny

Battenova choroba je dedičná genetická porucha, ktorá zrejme ovplyvňuje funkciu drobných teliesok vo vnútri buniek nazývaných lyzozómy. Lysozómy sú „odpadkovým košom“ bunky a pravidelne rozkladajú odpad, bielkoviny a prirodzene sa vyskytujúce látky tukové zlúčeniny nazývané lipidy, na menšie zložky, ktoré je možné vyhodiť z bunky, príp recyklovať. Lipidy zahrnujú mastné kyseliny, oleje, vosky a steroly. Pri Battenovej chorobe / NCL mutované gény neprodukujú potrebné množstvo bielkovín dôležitých pre lyzozomálnu funkciu. Každý gén (predstavujúci formu ochorenia) poskytuje informácie o konkrétnom proteíne, ktorý je zase defektný a nevytvára sa. Tieto proteíny sú nevyhnutné pre efektívne fungovanie mozgových buniek (neurónov) a ďalších buniek. Nedostatok funkčných bielkovín spôsobuje abnormálne nahromadenie „nepotrebného“ materiálu v lyzozómoch, ako aj abnormálne akumulácia zvyšku nazývaného lipofuscín, ktorý sa prirodzene vyskytuje ako súčasť lyzozomálnej degradácie lipidy. Nie je známe, či je samotný lipofuscín toxický alebo či je jeho akumulácia markerom zhoršenej lyzozomálnej funkcie.

Dedičnosť

Ľudia majú vo svojich bunkách zvyčajne dve kópie rovnakého génu, jednu od otca a jednu od matky. To znamená, že v niektorých prípadoch majú bunky „záložný“ systém, ak je pre správnu funkciu bunky potrebná iba jedna kópia. Battenova choroba sa vyskytuje vtedy, keď sú chybné obe kópie (jedna od každého rodiča) konkrétneho génu pre túto chorobu. Toto sa nazýva autozomálne recesívna porucha. Ľudia, ktorí majú iba jednu chybnú kópiu (nosič), nevykazujú príznaky a zvyčajne nevedia o stave svojho nosiča. Zriedkavou výnimkou môže byť dospelý s NCL (pozri. nižšie).

Ak obaja rodičia nosia rovnaký defektný gén, ktorý spôsobuje NCL, šanca mať dieťa s týmto ochorením je 1: 4 počas každého tehotenstva. Zároveň je počas každého tehotenstva 50 -percentná pravdepodobnosť, že dieťa zdedí iba jednu kópiu. chybný gén, ktorý z dieťaťa urobí „nosiča“ rovnako ako rodič, pretože normálna kópia bude zdedená po druhom rodič. Nosiči najčastejšie netrpia touto chorobou, ale môžu abnormálny gén preniesť na svoje deti rovnakým spôsobom, akým ho zdedili po svojich rodičoch. Nakoniec, šanca, že dieťa zdedí dva úplne normálne gény, je 1 ku 4.

Rizikom akejkoľvek formy Battenovej choroby sú deti, ktorých rodičia majú Battenovu chorobu a deti, rodičia ktorí sú nositeľmi génu NCL, ktorý spôsobuje ochorenie, ale ktorí nemajú závažné ochorenie, ak nie vôbec trpieť.

U dospelých môže byť choroba NCL / Kufa B zdedená ako autozomálne recesívna porucha alebo, menej často, ako autozomálne dominantná porucha. Pri autozomálne dominantnej dedičnosti sa choroba vyvíja u každého, kto zdedí defektný gén choroby, aj keď zdedil normálnu kópiu.

Ako sú klasifikované formy Battenovej choroby a NCL?

Poruchy NCP sú klasifikované podľa génu, ktorý poruchu spôsobuje, aj keď sú niekedy popísané podľa veku dieťaťa v čase nástupu symptómov. Každý gén sa nazýva CLN (z angličtiny. ceroidná lipofuscinóza, neuronálna) a má číselné označenie ako podtyp. V dôsledku rôznych génových mutácií sa príznaky a symptómy líšia v závažnosti a postupujú rôznym tempom. Poruchy zvyčajne zahŕňajú kombináciu straty zraku, epilepsie a demencie. Niektoré formy NCL:

- Ochorenie CLN1, infantilný nástup.

Gene CLN1, nájdený na chromozóme 1, riadi produkciu enzýmu nazývaného palmitoyl proteín tiosteráza 1 (PPT1). (Chromozóm je štruktúra podobná vláknu, ktorá obsahuje všetky potrebné genetické informácie a nachádza sa vo vnútri jadra väčšiny ľudských buniek.) Nedostatok alebo slabý výkon proteínu PPT1 vedie k abnormálnej akumulácii lipidov a bielkovín. V klasickej detskej forme sa príznaky objavia pred dosiahnutím veku 1 roka a rýchlo postupujú. Vývojové schopnosti ako stoj, chôdza a rozprávanie sa nedosahujú alebo sa postupne strácajú. Deti majú často záchvaty do 2 rokov a nakoniec oslepnú. Do veku 3 rokov môžu byť deti úplne závislé od svojich opatrovateľov a niektoré môžu potrebovať na kŕmenie hadičku. Väčšina pacientov zomiera v ranom a strednom detstve.

- CLN1 choroba, mladistvý nástup.

U niektorých detí s abnormalitami CLN1 sa choroba vyvíja po detstve - okolo 5. alebo 6. roku života - a choroba postupuje pomalšie. Choré deti sa môžu dožiť dospievania. Iní nemusia prejavovať príznaky až do dospievania a pacienti môžu prežiť do dospelosti.

- CLN2 choroba, neskorý infantilný nástup.

Gene CLN2, ktorý sa nachádza na chromozóme 11, produkuje enzým nazývaný tripeptidyl peptidáza 1, ktorý štiepi proteíny. Enzým nie je dostatočne aktívny pri chorobe CLN2. Oneskorenie vývoja začína približne vo veku 2 rokov. Deti dostávajú záchvaty a postupne strácajú schopnosť chodiť a hovoriť. Krátke nedobrovoľné zášklby svalu alebo svalovej skupiny (nazývané myoklonické zášklby) sa zvyčajne začína vo veku od 4 do 5 rokov. Vo veku 6 rokov je väčšina detí úplne závislá od svojich opatrovateľov a mnohé vyžadujú na kŕmenie tubu. Väčšina detí s ochorením CLN2 zomiera vo veku 6 až 12 rokov.

- CLN2 choroba, neskorý nástup.

U niektorých detí s abnormalitami CLN2 sa choroba vyvíja neskôr v detstve - okolo 6 alebo 7 rokov - a choroba postupuje pomalšie. S neskorším prejavom ochorenia CLN2, strata koordinácie (ataxia) môže byť počiatočným príznakom. Choré deti sa môžu dožiť dospievania.

- CLN3 choroba, mladistvý nástup (vek 4-7 rokov).

Ochorenie je spôsobené mutáciou v CLN3 gén nájdený na chromozóme 16. Tento gén riadi produkciu proteínu nazývaného batenín, ktorý sa nachádza v bunkových membránach. Väčšina detí s ochorením CLN3 nemá časť génu, čo má za následok neschopnosť vytvárať bielkoviny. Rýchlo progresívna strata zraku začína vo veku od 4 do 7 rokov. U detí sa vyvíjajú problémy s učením a správaním, ako aj pomalý pokles kognitívnych funkcií (demencia) a potom začínajú záchvaty okolo 10. roku. V dospievaní sa u detí s ochorením CLN3 vyvíjajú pomalé pohyby, stuhnutosť a strata rovnováhy (nazýva sa tiež parkinsonizmus). Pacienti majú problémy s rečou a jazykom. Ako starnú, deti a mladiství sú čím ďalej tým viac závislí na svojich opatrovateľoch. Väčšina detí s mutáciou CLN3 zomrieť vo veku 15-30 rokov.

- Ochorenie CLN4, začiatok u dospelých.

Tiež známa ako Kufsova choroba typu B, táto veľmi zriedkavá forma zvyčajne začína v ranej dospelosti (zvyčajne okolo 30 rokov) a spôsobuje pohybové problémy a skorú demenciu. Príznaky postupujú pomaly a ochorenie CLN4 nespôsobuje oslepnutie. Porucha je dôsledkom mutácií v géne DNAJC5 na chromozóme 20. Vek smrti sa u postihnutých osôb líši.

- Ochorenie CLN5, variant s neskorým infantilným nástupom.

Toto ochorenie je spôsobené problémami s lyzozomálnym proteínom nazývaným CLN5, ktorého funkcia nie je známa. Gene CLN5 umiestnený na chromozóme 13. V prvých rokoch života sa deti vyvíjajú normálne, skôr ako začnú strácať schopnosti a vyvíjať problémy so správaním. Záchvaty a myoklonické zášklby zvyčajne začínajú vo veku 6 až 13 rokov. Vízia sa zhoršuje a nakoniec sa stratí. Deti majú problémy s učením, problémy s koncentráciou a pamäťou. Niektorí môžu potrebovať napájaciu trubicu. Väčšina detí s mutáciami CLN5 žiť do neskorého detstva alebo dospievania.

- choroba CLN6, neskorý infantilný nástup.

Gene CLN6, umiestnený na chromozóme 15, riadi produkciu proteínu CLN6, tiež nazývaného linklin. Proteín sa nachádza v bunkových membránach (prevažne v štruktúre nazývanej endoplazmatické retikulum). Jeho funkcia nie je definovaná. Príznaky u detí sú rôzne, ale zvyčajne sa prejavia po niekoľkých prvých rokoch života a zahŕňajú oneskorenie vo vývoji, zmeny v správaní a epilepsia. Deti postupom času strácajú chôdzu, hru a rozprávanie. Vyvíjajú tiež myoklonické zášklby, problémy so spánkom a stratu zraku. Väčšina detí s mutáciou CNL6 zomiera v neskorom detstve alebo ranom dospievaní.

- choroba CLN6, nástup u dospelých.

Tiež známa ako Kufsova choroba typu A, táto forma ochorenia CLN6 vykazuje príznaky v ranej dospelosti, vrátane epilepsie, zdravotného postihnutia ovládať svaly na rukách a nohách (čo má za následok nedostatok rovnováhy alebo koordinácie alebo problémy s chôdzou) a pomalý, ale progresívny pokles kognitívne funkcie.

- chorobaCLN7, variant pre neskorý nástup dieťaťa.

Toto ochorenie je spôsobené mutáciami v géne CLN7umiestnený na chromozóme 4, ktorý produkuje proteín MFSD8, člen rodiny proteínov tzv nadrodina kľúčových facilitátorov. Táto superrodina sa podieľa na transporte látok cez bunkové membrány. Rovnako ako u všetkých foriem Battenovej choroby, génový defekt má za následok neadekvátnu produkciu bielkovín. Oneskorenie vývinu začína po niekoľkých rokoch u normálne sa vyvíjajúceho dieťaťa. U detí sa zvyčajne vyvíja epilepsia vo veku od 3 do 7 rokov spolu s problémami so spánkom a myoklonickým zášklbom. Deti s postupujúcim ochorením začínajú strácať schopnosť chodiť, hrať sa a hovoriť, pričom symptómy sa rýchlo prejavujú vo veku od 9 do 11 rokov. Väčšina detí s touto poruchou sa dožíva neskorého detstva alebo dospievania.

- Ochorenie CLN8 s epilepsiou a progresívnymi poruchami mentálnej retardácie (EIPPD).

CLN8 gén spôsobuje epilepsiu s progresívnym poklesom mentálnych funkcií. Gén umiestnený na chromozóme 8 kóduje proteín, tiež nazývaný CLN8, ktorý sa nachádza v bunkové membrány - hlavne v endoplazmatickom retikule (súčasť mechanizmu likvidácie odpadkov bunky). Proteínová funkcia nebola stanovená. Príznaky sa začínajú objavovať vo veku od 5 do 10 rokov a zahŕňajú epilepsiu, kognitívny pokles a zmeny správania. Po dospievaní sa záchvaty zvyčajne stávajú veľmi prerušovanými. Niektorí ľudia majú stratu reči. Pacienti sa môžu dožiť dospelosti. Veľmi zriedkavá forma ochorenia sa niekedy označuje ako syndróm severnej epilepsie, pretože sa vyskytuje v určitých rodinách v tej istej oblasti Fínska.

- CLN8 choroba, neskorý nástup variantu.

U detí vo veku od 2 do 7 rokov sa prejavujú príznaky, ktoré zahŕňajú stratu zraku, kognitívne problémy, nerovnováhu, myoklonické zášklby a zmeny správania. U detí do 10 rokov sa vyvinie epilepsia odolná voči liečbe a výrazná strata kognitívnych schopností. Mnoho detí stráca schopnosť chodiť alebo stáť bez pomoci. Stredná dĺžka života nie je známa; niektoré deti prežili druhú dekádu života.

- Ochorenie CLN10.

Ide o veľmi zriedkavé ochorenie spôsobené mutáciou génu CTSDumiestnený na chromozóme 11, ktorý produkuje proteín známy ako katepsín D. Katepsín D je enzým, ktorý štiepi ostatné proteíny v lyzozóme. Ochorenie sa zvyčajne začína krátko po narodení, aj keď sa môže objaviť neskôr v detstve alebo v dospelosti. Niektoré deti majú mikrocefáliu, abnormálne malú hlavu so zníženou veľkosťou mozgu.

• Pri vrodených záchvatoch sa môžu záchvaty vyskytnúť ešte pred narodením, ale je ťažké ich odlíšiť od bežných pohybov dieťaťa. Po narodení môžu mať deti záchvaty, ktoré nereagujú na liečbu, problémy s dýchaním, ktoré môžu prejsť až do zlyhania dýchania a obštrukčná spánková apnoe. Dieťa môže zomrieť krátko po narodení alebo počas prvých týždňov života.
• Neskorá infantilná forma ochorenia je charakterizovaná neskorším nástupom symptómov a pomalšou progresiou ochorenia. Ako deti starnú, deti dostávajú záchvaty a progresívne problémy s videním, rovnováhou a intelektovými schopnosťami. Pacienti môžu mať tiež problémy s koordináciou svalových pohybov a problémy s chôdzou (ataxia), ako aj veľmi stuhnuté svaly (spasticita). Deti s touto chorobou často zomierajú v ranom detstve.

Epidemiológia

Nie je známe, koľko ľudí má Battenovu chorobu, ale niektoré odhady uvádzajú, že v niektorých populáciách je ich výskyt až 1 z 12 500. Mnoho ďalších ľudí môže byť nosičmi (pozri. nižšie) defektný gén, ktorý môže spôsobiť akúkoľvek Battenovu chorobu. Aj keď je Battenova choroba zriedkavá, varianty začínajúce v detstve sú najčastejšími neurodegeneratívnymi poruchami v detstve. Battenova choroba sa niekedy vyskytuje u viac ako jednej osoby v rodinách s defektnými génmi.

Diagnostika

Po individuálnej a rodinnej anamnéze a neurologickom vyšetrení je možné použiť niekoľko testov na diagnostiku Battenovej choroby a ďalšej neuronálnej ceroidnej lipofuscinózy. V súčasnej dobe je väčšina diagnóz Battenovej choroby stanovená genetickým testovaním. Možné diagnostické testy zahŕňajú:

• Analýza DNA / genetické testovanie môže potvrdiť prítomnosť zmutovaného génu, ktorý spôsobuje neuronálnu ceroidnú lipofuscinózu, a môže byť tiež použitý na prenatálnu (pred narodením) diagnostiku tejto choroby. Gény NCL sú čoraz viac zahrnuté do komerčne dostupných epileptických genetických panelov, ktoré testujú viac génov súčasne.
• Meranie aktivity enzýmu môžu byť použité na potvrdenie alebo vylúčenie chorôb CLN1 a CLN2.
• Testy krvi alebo moču dokáže identifikovať abnormality, ktoré môžu naznačovať Battenovu chorobu. Napríklad zvýšené hladiny chemikálie nazývanej dolichol sa nachádzajú v moči mnohých ľudí s NCL a prítomnosť abnormálne biele krvinky obsahujúce diery alebo dutiny, nazývané vákuované lymfocyty, sú bežné pre niektoré mutácie choroby.
• Vzorky kože alebo tkaniva môže vykazovať výrazné tvary vytvorené akumuláciou lipofuscínu - niektoré pri pohľade pod špeciálnym mikroskopom vyzerajú ako polmesiace a iné ako odtlačky prstov. Lipofuscíny sa tiež menia na zeleno-žlté pri pohľade pod mikroskopom pod ultrafialovým svetlom.
• Elektroencefalogram (EEG) monitoruje mozgovú aktivitu pomocou elektród, ktoré sú umiestnené na temene hlavy. Vzory v elektrickej aktivite mozgu naznačujú, že pacient má epilepsiu a niektoré ďalšie vzory spolu s výsledkami testov a anamnézou môžu silne naznačovať konkrétny typ ochorenia Batten.
• Elektrické očné vyšetrenia, ktoré zahŕňajú vizuálne vyvolané reakcie (ktoré merajú elektrickú aktivitu v mozgu generovanú zrakom) a elektroretinogram (používa sa na detekciu abnormalít sietnice) môže odhaliť rôzne problémy s očami súvisiace s niekoľko NTSL. Zelenožltú farbu lipofuscínu je niekedy možné určiť vyšetrením očného pozadia. Teraz sú menej časté, pretože väčšinu diagnóz je možné vykonať testovaním DNA.
• Diagnostické zobrazovanie pomocou počítačovej tomografie (CT) a magnetickej rezonancie (MRI) môže lekárom pomôcť nájsť zmeny vo vzhľade mozgu.

Štandardné ošetrenia

Nie je známa žiadna špecifická liečba, ktorá by zvrátila symptómy akejkoľvek formy Battenovej choroby. V roku 2017 schválila FDA enzýmovú substitučnú terapiu na liečbu ochorenie CLN2 (nedostatok TTP1) nazývané cerliponáza alfa (Brineira®), u ktorého sa preukázalo, že spomaľuje alebo zastavuje progresiu symptómy. Neexistuje žiadna liečba, ktorá by mohla spomaliť alebo zastaviť progresiu ochorenia pri inej neuronálnej ceroidnej lipofuscinóze.

Záchvaty môžu byť niekedy znížené alebo kontrolované antiseizurálnymi liekmi. Na liečbu úzkosti sú k dispozícii ďalšie lieky. depresia, parkinsonizmus (stuhnutosť a ťažkosti pri chôdzi / plnení úloh) a spasticita (stuhnutosť svalov). Ďalšie zdravotné problémy je možné primerane liečiť hneď, ako nastanú. Fyzická a pracovná terapia môže pomôcť pacientom s Battenovou chorobou zostať produktívnymi tak dlho, ako je to možné. Podporné skupiny môžu pomôcť postihnutým deťom, dospelým a rodinám zdieľať spoločné problémy a starosti a vyrovnať sa s vážnymi príznakmi.

Prognóza (koľko pacientov žije)

Po čase postihnuté deti strácajú zrak, trpia mentálnym postihnutím, zhoršenými záchvatmi a postupnou stratou motoriky. Výsledkom je, že pacienti s Battenovou chorobou sú pripútaní na lôžko, vyžadujú nepretržitú starostlivosť a predčasne zomrú. Rýchlosť vývoja symptómov a trvanie priebehu ochorenia závisí od nástupu symptómov (klasické formy Batten).

FORMULÁR	VEK ZAČIATKU	KONIEC ŽIVOTA
Infantilné	6 mesiacov až 2 roky	Stredné detstvo
Neskoré infantilné	Od 2 do 4 rokov	8 až 10 rokov
Mladistvý	Od 5 do 10 rokov	Od neskorého dospievania do začiatku 20. rokov
Dospelý	25 až 43 rokov	Normálna dĺžka života