Mitochondriálne choroby: čo to je, príklady, symptómy, liečba, prognóza

Čo sú mitochondriálne choroby?

Mitochondriálne choroby Je to skupina chorôb spôsobených dysfunkčnými mitochondriami, organelami, ktoré generujú energiu pre bunky. Mitochondrie sa nachádzajú v každej bunke ľudského tela okrem červených krviniek (erytrocytov) a premieňajú energiu molekúl potravy na adenozíntrifosfát (ATP), ktorý zaisťuje väčšinu funkcií bunky.

Mitochondriálne choroby nadobúdajú jedinečné vlastnosti, pretože choroby sú často dedičné a pretože mitochondrie sú pre funkciu buniek také dôležité. Podtrieda týchto chorôb, ktoré majú neuromuskulárne symptómy, sa niekedy označuje ako mitochondriálne myopatie.

príznaky a symptómy

Symptómy mitochondriálnej choroby zahŕňajú:

• slabý rast;
• strata svalovej koordinácie;
• svalová slabosť;
• problémy so zrakom
• problémy so sluchom;
• neschopnosť učiť sa;
• choroby srdca;
• ochorenie pečene;
• ochorenie obličiek;
• gastrointestinálne choroby;
• respiračné poruchy;
• neurologické problémy;
• autonómna dysfunkcia;
• demencia.

Získané stavy, v ktorých je implikovaná mitochondriálna dysfunkcia, zahŕňajú:

• cukrovka;
• Huntingtonova choroba;
• rak;
• Alzheimerova choroba;
• Parkinsonova choroba;
• bipolárna porucha, schizofrénia, poruchy úzkosti;
• srdcovo-cievne ochorenia;
• sarkopénia;
• syndróm chronickej únavy.

Telo a každá mutácia sú modulované inými variantmi genómu; mutácia, ktorá môže u jednej osoby spôsobiť ochorenie pečene, môže u druhej spôsobiť mozgovú poruchu. Závažnosť konkrétneho defektu môže byť tiež vysoká alebo nízka. Medzi niektoré poruchy patrí intolerancia cvičenia. Defekty často silnejšie postihujú mitochondrie a viaceré tkanivá, čo vedie k ochoreniam viacerých systémov.

Mitochondriálne ochorenia sú zvyčajne horšie, ak sú vo svaloch prítomné defektné mitochondrie, mozog alebo nervy, pretože tieto bunky používajú viac energie ako väčšina ostatných buniek telo.

Napriek tomu, že sa mitochondriálne choroby prejavujú od človeka k človeku výrazne, bolo identifikovaných niekoľko hlavných klinických kategórií. stavy založené na najbežnejších fenotypových znakoch, symptómoch a prejavoch spojených so špecifickými mutáciami, ktorými spravidla sú zavolaj ich.

Príčiny

Mitochondriálne poruchy môžu byť spôsobené mutáciami (získanými alebo zdedenými) v mitochondriálnej DNA (mtDNA) alebo jadrových génoch, ktoré kódujú mitochondriálne zložky. Môžu byť tiež výsledkom získanej mitochondriálnej dysfunkcie v dôsledku vedľajších účinkov liekov, infekcií alebo iných environmentálnych faktorov.

Jadrová DNA má dve kópie na bunku (okrem spermií a vajíčok), jedna kópia sa dedí po otcovi a druhá po matke. Mitochondriálna DNA je však zdedená iba od matky (až na niekoľko výnimiek) a každá mitochondriálna organela obvykle obsahuje 2 až 10 kópií mtDNA. Pri delení buniek sú mitochondrie náhodne rozdelené medzi dve nové bunky. Tieto mitochondrie robia viac kópií, zvyčajne dosahujú 500 mitochondrií na bunku. Pretože mtDNA je kopírovaná pri proliferácii mitochondrií, môžu akumulovať náhodné mutácie - jav nazývaný heteroplazmia. Ak je defektných iba niekoľko kópií mtDNA zdedených po matke, mitochondriálne delenie môže viesť k tomu, že väčšina chybných kópií bude iba v jednej z nových mitochondrií. Mitochondriálna choroba sa môže klinicky prejaviť, keď počet postihnutých mitochondrií dosiahne určitú úroveň; tento jav sa nazýva „prah expresie“.

Mitochondrie majú mnoho rovnakých ciest opravy DNA ako jadrá, ale nie všetky; mutácie sa preto vyskytujú častejšie v mitochondriálnej DNA ako v jadrovej DNA. To znamená, že abnormality mitochondriálnej DNA sa môžu vyskytnúť spontánne a relatívne často. Defekty v enzýmoch, ktoré riadia replikáciu mitochondriálnej DNA (všetky sú kódované jadrovými DNA génmi), môžu tiež spôsobiť mutácie v mitochondriálnej DNA.

Väčšina mitochondriálnych funkcií a biogenézy je riadená jadrovou DNA. Ľudská mitochondriálna DNA kóduje 13 proteínov v dýchacom reťazci, zatiaľ čo väčšina z približne 1 500 proteínov a komponentov zameraných na mitochondrie je kódovaná jadrom. Vady mitochondriálnych génov kódovaných v jadre sú spojené so stovkami fenotypov klinického ochorenia vrátane anémia, demencia, arteriálna hypertenzialymfóm, retinopatia, epilepsia a vývojové poruchy nervového systému.

V štúdii vedcov z Yale University (zverejnenej 12. februára 2004. v otázke New England Journal of Medicine) študovali úlohu mitochondrií v odolnosti voči inzulín u potomkov pacientov s cukrovka 2. typu. Ďalšie štúdie ukázali, že tento mechanizmus môže zahŕňať prerušenie mitochondriálnej signalizácie v bunkách tela (intramyocelulárne lipidy). Štúdia v Penningtonovom centre pre biomedicínsky výskum v Baton Rouge v Louisiane zistila, že to zase čiastočne deaktivuje gény, ktoré tvoria mitochondrie.

Príklady mitochondriálnych chorôb

Medzi príklady mitochondriálnych chorôb patria:

• Mitochondriálna myopatia.
• Syndróm cukrovka a hluchota:
  • táto kombinácia v ranom veku môže byť spojená s mitochondriálnym ochorením;
  • diabetes mellitus a hluchota sa môžu vyskytnúť súčasne z iných dôvodov.
• Leberova dedičná optická neuropatia:
  • strata videnia začínajúca v mladom veku;
  • očné ochorenie charakterizované postupnou stratou centrálneho videnia v dôsledku degenerácie zrakových nervov a sietnice;
  • postihuje 1 z 50 000 ľudí vo Fínsku.
• Leighov syndrómsubakútna sklerotizujúca encefalopatia:
  • po normálnom vývoji dieťaťa sa choroba zvyčajne začína na konci prvého roku života, aj keď sa nástup môže objaviť v dospelosti;
  • dochádza k rýchlemu poklesu funkcie, ktorý je sprevádzaný kŕčovými záchvatmi, zmeneným stavom vedomia, demenciou a respiračným zlyhaním.
• Neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa a ptóza (z angličtiny. Neuropatia, ataxia a retinitis pigmentosa [syndróm NARP]):
  • progresívne symptómy, ako sú popísané v skratke
  • demencia.
• Syndróm mitochondriálnej neurogastrointestinálnej encefalopatie (MNGIE):
  • črevná pseudo-obštrukcia;
  • neuropatia.
• Myoklonická epilepsia s roztrhnutými červenými svalovými vláknami (syndróm MERRF) Myoklonická epilepsia s otrhanými červenými vláknami):
  • progresívna myoklonická epilepsia;
  • „Roztrhané červené vlákna“ sú nahromadené poškodené mitochondrie, ktoré sa v nich hromadia sub-sarkolemmálna oblasť svalového vlákna a objavia sa, keď je sval zafarbený modifikovanou trichromou Gomori farbenie;
  • nízky vzrast;
  • strata sluchu;
  • laktátová acidóza;
  • neznášanlivosť na fyzickú aktivitu.
• MELAS syndróm (z angličtiny. Mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a epizódy podobné mŕtvici);
• Syndróm vyčerpania mitochondriálnej DNA.

Podmienky ako napr Friedreichova ataxia, môžu ovplyvniť mitochondrie, ale nie sú spojené s mitochondriálnymi proteínmi.

Epidemiológia

Asi u 1 zo 4 000 detí sa vyvinie mitochondriálna choroba do 10 rokov. Ročne sa narodí až 4 000 detí s typom mitochondriálnej choroby. Pretože mitochondriálne poruchy obsahujú mnoho variácií a podskupín, niektoré špecifické mitochondriálne choroby sú veľmi zriedkavé.

Diagnostika

Mitochondriálne ochorenia sa zvyčajne zisťujú analýzou svalových vzoriek, v ktorých je prítomnosť týchto organel vyššia. Najbežnejšie testy na tieto choroby sú:

1. Southern blot pre špecifickú sekvenciu DNA vo vzorke.
2. Polymerická reťazová reakcia a testovanie špecifických mutácií.
3. Sekvenovanie.

Liečba

Napriek tomu, že výskum pokračuje, možnosti liečby sú v súčasnosti obmedzené; vitamíny sú často predpisované, aj keď dôkazy o ich účinnosti sú obmedzené. Pyruvát bol navrhnutý v roku 2007 ako možnosť liečby. N-acetylcysteín obracia mnohé vzorce mitochondriálnej dysfunkcie. V prípade porúch nálady, najmä bipolárnej poruchy, sa predpokladá, že N-acetylcysteín, acetyl-L-karnitín, Možnými alternatívami môžu byť S-adenosylmethionín, koenzým Q10, kyselina alfa-lipoová, kreatín monohydrát a melatonín liečenie.

- Génová terapia pred počatím.

Vretenový prenos, pri ktorom sa jadrová DNA prenáša do iného zdravého vajíčka, pričom zostáva defektný mitochondriálna DNA je potenciálna liečba, na ktorej sa úspešne uskutočnilo opice. Vedci z University of Newcastle pod vedením Douglasa Turnbulla úspešne využili podobnú techniku ​​prenosu pronukleu transplantovaná zdravá DNA z ľudských vajíčok od žien s mitochondriálnymi ochoreniami do neovplyvnených vajíčok darcovské ženy. V takýchto prípadoch vznikajú etické otázky týkajúce sa biologického materstva, pretože dieťa dostáva gény a molekuly regulujúce gény od dvoch rôznych žien. Použitie genetického inžinierstva pri pokuse o produkciu detí bez mitochondriálnych chorôb je v niektorých oblastiach kontroverzné a vyvoláva dôležité etické otázky. V roku 2016 sa v Mexiku narodilo dieťa mužského pohlavia matke s Leighovým syndrómom pomocou vretenového prenosu.

V septembri 2012 vo Veľkej Británii sa začala verejná konzultácia s cieľom preskúmať súvisiace etické otázky. V malom meradle sa používa ľudské genetické inžinierstvo, ktoré umožňuje neplodným ženám s genetickými mitochondriálnymi defektmi mať deti. V júni 2013 britská vláda súhlasila s návrhom legislatívy na legalizáciu IVF použitie DNA od troch ľudí „ako liečby na korekciu alebo elimináciu mitochondriálnych chorôb, z ktorých sa prenáša z matky na dieťa.

Predpoveď

Mitochondriálne choroby sú vo všeobecnosti progresívne choroby a značný počet detí s mitochondriálnymi poruchami nedosahuje dospelosť. Rýchlosť progresie môže byť premenlivá a nepredvídateľná, ale u väčšiny pacientov sa nakoniec vyvinie poškodenie viacerých orgánov.