Alcaptonúria: čo to je, príčiny, symptómy, liečba, prognóza

Čo je alkaptonúria?

Alcaptonúria Je jednou zo zriedkavých autozomálne recesívnych genetických porúch, ktorá sa vyskytuje v dôsledku nedostatku homogentisát 1,2-dioxygenázy (angl. homogentisát 1,2-dioxygenázu [HGD]). Gén HGD je exprimovaný v pečeni, obličkách, prostate, tenkom čreve a hrubom čreve. Tento enzým hrá úlohu v metabolizme tyrozínu, ktorý premieňa kyselinu homogentisovú na malát a acetoacetát. V neprítomnosti HGD je kyselina homogentizová, produkovaná v prebytku v pečeni, oxidovaná na ochronotický pigmentový polymér. Akumulácia tohto pigmentu v rôznych tkanivách vedie k systémovým ochoreniam. Tento proces sa nazýva ochronóza.

Príznaky a príznaky

Alcaptonúria je genetická porucha a pacienti majú pri narodení tmavý moč. Až do dospelosti sa však ďalšie príznaky zvyčajne nezobrazia. Príznaky postupujú pomaly. Moč pacientov s alkaptonúriou môže byť abnormálne tmavý alebo môže pri dlhšom pôsobení vzduchu sčernieť. Pretože však táto zmena často trvá niekoľko hodín, často zostane bez povšimnutia. V detstve môžu byť plienky zafarbené na čierno (v dôsledku vystavenia moču vzduchu), aj keď sa tento jav často prehliada alebo ignoruje.

Prvé viditeľné príznaky a symptómy alkaptonúrie sa zvyčajne vyvinú až okolo veku 30 rokov a sú spojené s chronickou akumuláciou kyseliny homogentisovej v spojivovom tkanive, najmä v chrupavke. U pacientov sa vyvinie stav nazývaný ochronóza, pri ktorom sa spojivové tkanivo, ako je chrupavka, zmení na modré, sivé alebo čierne v dôsledku chronickej akumulácie kyseliny homogentizovej. U mnohých ľudí môže chrupavka v uchu zhrubnúť, byť nepravidelná a môže zmeniť farbu na modrú, sivú alebo čiernu. Nakoniec sa toto zafarbenie môže objaviť na koži prekrývajúcej chrupavku. V mnohých prípadoch dochádza aj k odfarbeniu očného bielka (skléry). Táto pigmentácia však nezasahuje do videnia.

Okrem chrupavky sa kyselina homogentizová hromadí v ďalších spojivových tkanivách vrátane šliach, väzov a dokonca aj kostí. Po čase sa postihnuté tkanivo zmení na farbu, krehké a slabé. U ľudí sa môžu vyvinúť abnormality týkajúce sa šliach vrátane zhrubnutia Achillovej šľachy a zápalu šliach (zápal šliach). Postihnuté šľachy a väzy môžu byť obzvlášť náchylné na prasknutie. V priebehu času môže byť na prekrývajúcej sa koži viditeľné zafarbenie šliach.

Dlhodobá alkaptonúria vedie k chronickým bolestiam a zápalom kĺbov (artritída), najmä v oblasti chrbtice a veľkých kĺbov (ochronotická artropatia). Artritída môže byť závažná a invalidizujúca. Bolesť krížov a stuhnutosť krížov sú bežnými príznakmi a niekedy sa prejavia aj pred 30. rokom života. Kotúče medzi stavcami sa splošťujú a kalcifikujú. Nakoniec sa môžu stavce alebo iné kosti zahojiť, čo spôsobuje stuhnutosť alebo stuhnutosť postihnutých kĺbov (ankylóza). Poranenie chrbtice môže viesť k abnormálnemu zakriveniu chrbtice smerom von, čo spôsobí jej sklon (kyfóza) a strata rastu. Často sú postihnuté aj boky, kolená a ramená. Mobilita kĺbov je zvyčajne znížená a v postihnutých kĺboch ​​sa hromadí tekutina (výpotok). Kĺbové patológie postupujú a časom môžu vyžadovať výmenu kĺbov.

Menej často sa pri alkaptonúrii môžu vyskytnúť ďalšie príznaky. Napriek tomu, že tieto príznaky sú menej časté ako hlavné príznaky alkaptonúrie, sú častejšie, než by sa očakávalo v bežnej populácii. Medzi tieto príznaky patrí kamene v obličkáchktoré sa vyvíjajú u 50 percent pacientov starších ako 64 rokov. Muži s alkaptonúriou môžu tiež vyvinúť kamene v prostate. Prejazd týmito čiernymi kameňmi môže byť mimoriadne bolestivý.

Niektorí ľudia sa môžu vyvinúť choroby srdca kvôli akumulácii kyseliny homogentizovej v aortálnej alebo mitrálnej chlopni. Toto preťaženie spôsobuje zhrubnutie chlopní a zúženie (stenózu) ventilových otvorov. Niekedy je zúženie také závažné, že je potrebné vymeniť aortálnu chlopňu. Aortálna chlopňa spája dolnú ľavú komoru (hlavnú čerpaciu komoru) srdca s aortou (hlavnou tepnou tela). Mitrálna chlopňa sa nachádza medzi ľavou hornou a ľavou dolnou komorou srdca. U pacientov sa môže vyvinúť kalcifikácia chlopní a / alebo zvrátiť prietok krvi cez postihnuté chlopne (regurgitácia), čo môže viesť k zníženiu prietoku krvi v celom tele. Môže dôjsť aj k rozšíreniu (dilatácii) aorty. V niektorých prípadoch môže dôjsť aj k kalcifikácii malých ciev, ktoré dodávajú krv a kyslík do srdca.

Alcaptonúria nespôsobuje oneskorenie vo vývoji ani kognitívne poruchy a zdá sa, že neovplyvňuje očakávanú dĺžku života. Môžu sa však vyvinúť chronické bolesti a problémy s pohyblivosťou.

Príčiny

Homogenizát 1,2-dioxygenáza (HGD) je exprimovaná v rôznych tkanivách tela, ako sú obličky, pečeň, tenké črevo. HGD hrá dôležitú úlohu v dráhe tyrozínu, pričom prevádza kyselinu homogentisovú na maleylacetoacetát. HGD je proteín na báze 445 aminokyselín mapovaný do chromozómu 3q13.33. Mutácia v géne HGD vedie k nedostatku enzýmu HGD, čo vedie k akumulácii kyseliny homogentizovej.

Tieto mutácie sa vyskytujú v špecifických častiach exónov. Normálny HGD pozostáva zo šiestich podjednotiek nazývaných hexamér, usporiadaných do dvoch trimérov, z ktorých každý obsahuje atóm železa. Rôzne mutácie môžu ovplyvniť funkciu, štruktúru alebo rozpustnosť HGD. V zriedkavých prípadoch sa táto genetická porucha môže prenášať autozomálne dominantným spôsobom; v týchto prípadoch sú pravdepodobne zodpovedné iné defekty v iných génoch.

Epidemiológia

Alcaptonúria je zriedkavé ochorenie, ktoré je rozšírené po celom svete. Prevalencia alkaptonúrie vo svete je 1 z 100 000-250 000 ľudí. Alcaptonúria postihuje mužov a ženy v rovnakom počte, aj keď sa symptómy prejavujú skôr a u mužov sa stávajú závažnejšími.

Patofyziológia

Oxidáza kyseliny homogentizovej sa podieľa na metabolizme tyrozínu a fenylalanínu. Tyrozín je potrebný hlavne pre určité funkcie, ako je melanín, hormón a niektoré proteíny, ale väčšina z nich sa nepoužíva a nakoniec vytvára acetoacetát a malát. Pri alkaptonúrii nemôže homogentisát-1,2-dioxygenáza (HGD) vytvárať 4-maleylacetoacetát z kyseliny homogentisovej; preto hladina kyseliny homogentizovej v krvi stúpne 100 -krát ako obvykle, aj keď obličky vylučujú veľké množstvo. HGD sa prevádza na kyselinu benzochinonoctovú, ktorá produkuje polyméry, ktoré zodpovedajú kožnému pigmentu melanínu. Hromadia sa v kolagéne. Tento proces ukladania sa nazýva ochronóza. Usadeniny ochronotického pigmentu sa viažu na spojivové tkanivá rôznych orgánov, čo vedie k deštrukcii kĺbov, chlopní a intimy ciev.

K patologickým účinkom ochronózy patrí artritída, zvýšený výskyt vzdelania obličkové kameneprostata, žlčník, prasknutie svalov, šliach a väzov.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich stavov môžu byť podobné ako pri alkaptonúrii. Porovnania môžu byť užitočné pre diferenciálnu diagnostiku.

Ochronóza môže tiež nastať ako reverzibilný získaný stav, ktorý nie je spojený s alkaptonúriou. V takýchto prípadoch je ochronóza dôsledkom expozície rôznym látkam vrátane benzénu, fenolu a trinitrofenolu. U ľudí sa tiež vyvinula ochronóza po dlhodobom užívaní určitých liekov vrátane antimalarického lieku Atabrin®, činidla na zosvetlenie pokožky hydrochinónu alebo antibiotika minocyklínu. Dlhodobé používanie obväzov s kyselinou karbolovou, ktoré je možné použiť na liečbu chronických kožných vredov, môže tiež spôsobiť ochronotické zmeny pokožky.

Kĺbové a spinálne symptómy spojené s alkaptonúriou môžu napodobňovať tie, ktoré sú spojené s inými zdravotnými stavmi, ako napr reumatoidná artritída, ankylozujúca spondylitída a artróza.

Diagnostika

Diagnóza alkaptonúrie sa stanoví po identifikácii charakteristických symptómov, podrobnej anamnéze pacienta, dôkladnom klinickom posúdení a rôznych špecializovaných testoch. Zistenie výrazne zvýšenej hladiny kyseliny homogentizovej v moči naznačuje alkaptonúriu. U osôb s tmavým močom je potrebné podozrenie na ochorenie. Pretože však niektorí ľudia s alkaptonúriou nemajú tmavý moč, môže byť vhodné vylúčiť ochorenie u všetkých ľudí s osteoartrózou, najmä u tých, u ktorých sa symptómy prejavia včas.

- Analýzy a vizualizácia.

Zvýšené množstvo kyseliny homogentizovej v moči je možné detegovať hmotnostnou spektrometriou plynovou chromatografiou. Na stanovenie prítomnosti a rozsahu postihnutia kĺbov a chrbtice alebo postihnutia aortálnej alebo mitrálnej chlopne je možné použiť rôzne zobrazovacie techniky.

Molekulárne genetické testovanie, ktoré dokáže detekovať mutácie v géne HGDdostupné na klinickom základe. Toto vyšetrenie však nie je potrebné na potvrdenie diagnózy.

Echokardiografia sa môže odporučiť ľuďom nad 40 rokov na identifikáciu potenciálneho srdcového infarktu komplikácie, ako je zväčšenie aorty, kalcifikácia alebo regurgitácia aortálnej alebo mitrálnej ventily. Pri echokardiografii sa zvukové vlny odrážajú od srdca (echo), čo umožňuje lekárom študovať funkciu srdca a pohyb.

Na detekciu kalcifikácie koronárnej artérie sa môže odporučiť počítačová tomografia (CT).

Liečba

Liečba alkaptonúrie sa zameriava na špecifické symptómy, ktoré má každá osoba. Pacienti s alkaptonúriou často dostávajú protizápalové lieky na liečbu bolesti kĺbov. V závažných prípadoch sa môžu odporučiť silnejšie lieky. Liečba bolesti je prispôsobená individuálnemu prípadu každej osoby a vyžaduje dlhodobé sledovanie a úpravu.

Niektorí ľudia s alkaptonúriou môžu mať prospech z fyzikálnej terapie a pracovnej terapie, ktoré pomáhajú udržiavať silu a flexibilitu svalov a kĺbov. Genetické poradenstvo môže byť prospešné pre postihnutých a ich rodiny.

Niektorí s alkaptonúriou vyžadujú chirurgický zákrok. Asi polovica pacientov s alkaptonúriou bude potrebovať náhradu bedrového kĺbu, kolena alebo ramena, často vo veku 50-60 rokov. Nie je neobvyklé, že ľudia vyžadujú operáciu chrbtice vrátane fúzie a / alebo odstránenia diskov. Tiež môže byť potrebná operácia na výmenu aortálnej alebo mitrálnej chlopne. V niektorých prípadoch môžu chronické a bolestivé kamene v obličkách alebo prostate vyžadovať chirurgický zákrok alebo preventívnu liečbu.

Diétne obmedzenia sú spravidla neúčinné. Vyžaduje sa prísne obmedzenie príjmu bielkovín, ktoré je pre ľudí ťažké udržať počas dlhého časového obdobia. Okrem toho môže byť s komplikáciami spojené aj dlhodobé závažné obmedzenie príjmu bielkovín.

U starších detí a dospelých sa vysoké dávky vitamínu C používali aj na liečbu alkaptonúrie, pretože vitamín C inhibuje akumuláciu a ukladanie kyseliny homogentizovej. Dlhodobé používanie vitamínu C sa však vo všeobecnosti považuje za neúčinné a neexistujú jednoznačné klinické štúdie o jeho účinnosti.

Vyhýbajte sa činnostiam, ktoré výrazne namáhajú chrbticu a kĺby, ako napríklad intenzívne športovanie alebo namáhavá fyzická práca.

Predpoveď

Ochorenie neovplyvňuje priemernú dĺžku života. Má však významný vplyv na kvalitu života pacienta; napríklad u mnohých pacientov sa vyskytli príznaky ako nedostatok spánku, bolesť a dýchavičnosť. Tieto funkcie začínajú vo štvrtej dekáde života.

Komplikácie

• Kalcifikácia chrupavky ucha;
• Kalcifikácia bedrových diskov;
• Ťažká artritída;
• Pretrhnutie šľachy a väziva;
• Ankylóza;
• Amyloidóza;
• Aortálna alebo mitrálna valvulitída.