Neurofibromatóza: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je neurofibromatóza?

Neurofibromatóza (NF) je neurokutánne ochorenie charakterizované nádormi nervového systému a kože. Najbežnejšími typmi neurofibromatózy sú typy 1 a 2, obidva sú autozomálne dominantné. Neurofibromatóza typu 1 (NF1), tiež známa ako von Recklinghausenova choroba, sa prejavuje neurofibrómami, škvrnami od kávy a mlieka, pehami a optikou gliómy. Neurofibromatóza typu 2 (NF2) je charakterizovaná bilaterálnym vestibulárne schwanómy a meningiómy. Liečba neurofibromatózy typu 1 a 2 zahŕňa klinické monitorovanie a v prípade potreby lekársku intervenciu.

Existuje ešte tretí príbuzný stav nazývaný schwannomatóza. Hoci schwannomatóza môže mať mnoho podobností s NF1 a NF2, súčasné dôkazy naznačujú, že ide o samostatnú genetickú poruchu. Schwannomatóza je častejšie diagnostikovaná u dospelých vo veku 30 rokov a starších.

príznaky a symptómy

Príznaky neurofibromatózy typu 1 zahŕňajú:

• prítomnosť svetlohnedých škvŕn na koži (škvrny „káva s mliekom“);
• Vzhľad dvoch alebo viacerých neurofibrómov (hrbole veľkosti hrášku), ktoré môžu rásť na nervovom tkanive alebo pod kožou
• prejav pih pod podpazuší alebo v oblasti slabín;
• Vzhľad drobných žltohnedých hrudiek pigmentu na očnej dúhovke (uzly Lish);
• nádory pozdĺž zrakového nervu oka (optické glióm);
• silné zakrivenie chrbtice (skolióza);
• zväčšenie alebo deformácia iných kostí kostrového systému.

Príznaky NF1 sa líšia od pacienta k pacientovi. Tie, ktoré súvisia s pokožkou, sú často prítomné pri narodení, v detstve a do desiatych narodenín dieťaťa. Neurofibromy sa môžu objaviť vo veku od 10 do 15 rokov. Príznaky, ako sú škvrny od cappuccina, pihy a uzliny Lish, predstavujú pre človeka minimálne alebo žiadne zdravotné riziko. Napriek tomu, že neurofibrómy sú zvyčajne kozmetickým problémom pre ľudí s NF1, môžu niekedy spôsobiť psychické utrpenie. Príznaky možno vážne zmierniť u 15% pacientov s NF1. Neurofibromy môžu rásť vo vnútri tela, čo ovplyvňuje orgánové systémy. Hormonálne zmeny počas puberty a / alebo dokonca tehotenstva môžu zvýšiť veľkosť neurofibrómov. Asi 50% detí s NF1 má problémy s rečou, poruchy učenia, epilepsia, hyperaktivita.

Príznaky neurofibromatózy typu 2 zahŕňajú:

• nádory pozdĺž ôsmeho hlavového nervu (schwanómy);
• meningiómy a iné mozgové nádory;
• hluk v ušiach a hlave (tinnitus), strata sluchu a / alebo hluchota;
• katarakta V mladom veku;
• spinálne nádory;
• problémy s rovnováhou;
• úbytok svalov (amyotrofia)

U pacientov s NF2 sa vyvíjajú nádory, ktoré rastú na ôsmom lebečnom nervu a na vestibulárnom nerve. Tieto nádory často vyvíjajú tlak na sluchové nervy, čo má za následok stratu sluchu. Strata sluchu môže začať už v dospievaní. V dospievaní sa môže objaviť aj hluk v ušiach, závraty, necitlivosť tváre, problémy s rovnováhou a chronické bolesti hlavy. Necitlivosť v iných častiach tela sa môže vyskytnúť v dôsledku nádorov miechy.

Súvisiaci stav, schwannomatóza, sa nevyvíja na ôsmom lebečnom nerve a nespôsobuje stratu sluchu. Schwannomatóza spôsobuje bolesť predovšetkým v akejkoľvek časti tela. Hoci schwannomatóza môže tiež viesť k necitlivosti, slabosti alebo problémom s rovnováhou, ako sú NF1 a NF2, symptómy sú menej závažné.

Príčiny a rizikové faktory

NF1 je autozomálne dominantné dedičné ochorenie. Gén NF-1 sa nachádza na chromozóme 17 a kóduje génový produkt nazývaný neurofibromín. Tento proteín je široko exprimovaný v rôznych tkanivách a pôsobí ako nádorový supresorový gén potlačením génového produktu RAS. Génová mutácia alebo delécia NF-1 vedie k neurofibromatóze typu 1 a v dôsledku toho k množeniu mnohých neurofibrómov a iných nádorov. Ako autozomálne dominantné (AD) ochorenie so 100% penetráciou postihuje všetky generácie pacientov.

U niektorých pacientov je NF2 tiež dedičná autozomálne dominantným spôsobom. Abnormálny gén môže byť zdedený od jedného z rodičov a riziko prenosu génu na potomstvo od jedného z rodičov je 50%. Niektorí pacienti s NF2 nemajú žiadnu rodinnú anamnézu; a choroba sa vyskytuje ako sporadická (nová) mutácia v géne NF. Neurofibromatóza typu 2 je spôsobená mutáciami v géne NF2umiestnené v dlhom ramene chromozómu 22 (22q12.2). Gene NF2 kóduje proteín známy ako merlín (neurofibromín 2 alebo schwannomín), ktorý funguje ako nádorový supresorový gén. Merlin sa nachádza v Schwannových bunkách nervového systému.

Epidemiológia

Neurofibromatóza typu 1 predstavuje asi 96% všetkých prípadov. Prevalencia je 1 z 3 000 pôrodov. To sa deje rovnako medzi pohlaviami a rasou. 50% pacientov má spontánnu mutáciu a druhá polovica má dedičnú mutáciu. Penetrance 100% s variabilnou expresivitou. Neurofibromatóza typu 2 predstavuje asi 3% všetkých prípadov a má prevalenciu 1 z 33 000 pôrodov na 1 z 87 410. Neexistuje žiadna rodová ani rasová predpojatosť. Typ 2 NF sa v rôznych rodinách prejavuje odlišne.

Patofyziológia

Neurofibromatóza typu 1 je spôsobená mutáciou na chromozóme 17, ktorá kóduje cytoplazmatický proteín známy ako neurofibromín. Tento proteín je nádorový supresor, a preto slúži ako regulátor signálov proliferácie a diferenciácie buniek. Dysfunkcia alebo nedostatok neurofibromínu môže interferovať s reguláciou a spôsobiť nekontrolovanú proliferáciu buniek, čo vedie k nádorom (neurofibrómom), ktoré charakterizujú NF1. Neurofibrómy spôsobené NF-1, sú zložené zo Schwannových buniek, fibroblastov, perineuronálnych buniek, žírnych buniek a axónov zapustených do extracelulárnej matrice. Ďalšou funkciou neurofibromínu je väzba na mikrotubuly, ktoré hrajú úlohu pri uvoľňovaní adenylátcyklázy a pri jej aktivite. Adenylylcykláza hrá dôležitú úlohu v kognitívnom (kognitívnom) systéme. Úloha neurofibromínu v aktivite adenylátcyklázy vysvetľuje, prečo majú pacienti s NF1 kognitívne poruchy.

Neurofibromatóza typu 2 je spôsobená mutáciou na chromozóme 22. Mutácia vstupuje do génu supresora nádoru NF2. Tento gén obvykle kóduje cytoplazmatický proteín známy ako merlín. Normálnou funkciou merlínu je regulácia aktivity niekoľkých rastových faktorov, mutovaná kópia génu vedie k strate funkcie merlínu. Strata funkcie vedie k zvýšeniu aktivity rastových faktorov, zvyčajne regulovaných merlínom, čo vedie k tvorbe nádorov spojených s NF2.

Diagnostika

Neurofibromatóza je diagnostikovaná kombináciou symptómov. Aby bola deťom diagnostikovaná NF1, musia vykazovať najmenej dva z vyššie uvedených symptómov spojených s NF1. Fyzikálne vyšetrenie zvyčajne vykonáva klinický lekár oboznámený s touto chorobou. Lekári môžu pomocou špeciálnych žiaroviek vyšetriť pokožku na kazy. Lekári sa môžu pri hľadaní defektov génu spoľahnúť aj na zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (MRI), röntgenové snímky, počítačovú tomografiu (CT) a krvné testy. NF1.

V prípade NF2 budú lekári venovať veľkú pozornosť strate sluchu. Testy sluchu, ako aj zobrazovacie testy, sa používajú na hľadanie nádorov v a okolo sluchových nervov, miechy alebo mozgu. Audiometria a reakcie vyvolané sluchovým mozgovým kmeňom môžu pomôcť určiť, či ôsmy lebečný nerv funguje správne. Rodinná anamnéza NF2 je tiež kľúčovým diagnostickým zameraním.

Na diagnostiku chorôb sa používa aj genetické testovanie. Testovanie pred narodením (prenatálne) pomáha identifikovať ľudí, ktorí majú rodinnú anamnézu ochorenia, ale zatiaľ nemajú žiadne príznaky. Genetické testovanie však nepredpovedá závažnosť neurofibromatózy. Genetické testovanie sa vykonáva buď analýzou priamej génovej mutácie, alebo väzbovou analýzou. Cieľom mutačnej analýzy je identifikovať špecifické génové zmeny, ktoré spôsobujú neurofibromatózu. Analýza prepojenia je užitočná vtedy, keď mutačná analýza neposkytuje dostatočné presvedčivé informácie. Analýza prepojenia odoberá krvné testy od niekoľkých členov rodiny, aby vysledoval chromozóm nesúci gén spôsobujúci ochorenie o dve alebo viac generácií neskôr. Test adhézie s presnosťou asi 90% určuje prítomnosť neurofibromatózy u pacienta.

Liečba

Miesta Café au lait a benígne neurofibrómy nevyžadujú liečbu. Chirurgické odstránenie je možné vykonať na symptomatických léziách, ale môže dôjsť k relapsu. Plexiformné neurofibrómy majú malígny potenciál. Riziko vzniku plexiformných neurofibrómov u malígnych nádorov obalu periférneho nervu je 8% -13%. Mali by byť podozrivé, ak bolesť trvá viac ako jeden mesiac, objavia sa nové neurologické deficity, neurofibróm sa zmení z mäkkého na tvrdý alebo sa rýchlo zvýši veľkosť. Tieto rakoviny sa liečia širokou lokálnou excíziou. Ukázalo sa, že imatinib znižuje veľkosť plexiformného neurofibrómu.

Monitorovanie akýchkoľvek neurologických zmien a odporučenie neurológovi má zásadný význam. Tieto zmeny môžu byť spojené s vývojom nádoru. Na sledovanie vývoja optických gliómov sa odporúča nepretržité oftalmologické vyšetrenie. Chemoterapia je liečbou voľby gliómov zrakového nervu.

Je veľmi dôležité sledovať deti, či nemajú problémy s učením a správaním. Poradenstvo môže byť pre pacientov prospešné, pretože zachováva autozomálne dominantný model dedičnosti tejto choroby.

- Neurofibromatóza typu 2.

Pacienti s neurofibromatózou typu 2 vyžadujú vyšetrenie sluchu. Očné hodnotenie, magnetická rezonancia, audiológia a potenciály vyvolané mozgovým kmeňom sú dôležité pre manažment týchto pacientov. Chirurgia je stále prvou líniou liečby symptomatických nádorov, ale miera recidívy je 44%. Radiáciu je možné použiť, ale riziko malígnej transformácie sa zvyšuje. Bevacizumab, inhibítor vaskulárneho endotelového rastového faktora (anti-VEGF), je monoklonálna protilátka, ktorá sa môže použiť na lekársku liečbu pacientov s neurofibromatózou typu 2. Droga zmenšila veľkosť nádoru v 53% prípadov a zlepšila sluch v 57%. Pacienti s podozrením na neurofibromatózu typu 2 by mali mať MRI hlavy a chrbtice. Je veľmi dôležité urobiť jemné rezy cez vnútorné ušné kanály. Liečba sa vykonáva, ak nádor stláča mozgový kmeň.

Predpoveď

Prognóza u pacientov s NF1 a NF2 závisí od závažnosti ochorenia, prítomnosti malignity a stupňa deformácie. Ľudia s ľahkými chorobami môžu mať primeranú dĺžku života, ale ľudia so stredne ťažkými až ťažkými chorobami majú zlú kvalitu života. Ak sú nádory v NF2 zistené neskoro, výsledky sú zlé a kvalita života sa zníži.

- Zhrnúť.

Neurofibromatózu je možné najlepšie zvládnuť s interprofesionálnym tímom, ktorý zahŕňa dermatológov, neurológov, pediatrov a genetických poradcov. Kľúčom je monitorovať pacienta na nádory CNS, ktoré majú v prípade neskorej detekcie zlú prognózu. U pacientov s postihnutým dieťaťom by malo byť k dispozícii genetické poradenstvo. Dermatológ, oftalmológ, neurochirurg, neurológ a všeobecný chirurg by mali pacientov pravidelne monitorovať, aby sa zabezpečilo, že sa v tele nevyvinú masívne lézie.