Dravetov sindrom: kaj je to, simptomi, etiologija, prognoza

Kaj je Dravetov sindrom?

Dravetov sindrom (SD) je huda oblika epilepsijooznačeni s pogostimi, dolgotrajnimi napadi, ki jih pogosto povzroči visoka telesna temperatura (hipertermija), razvojni zastoj, motnje govora, ataksija, hipotenzija, motnje spanja in druge težave z zdravjem. Menijo, da je diabetes mellitus na hudem koncu spektra motenj, povezanih s spremembami (mutacijami) v genih natrijevih ionskih kanalov. Natrijev ionski kanal je porozna porozna struktura v celični membrani, uravnava gibanje natrijevih ionov v celici in iz nje, kar pomaga pri širjenju električnih signalov vzdolž nevronov. Natrijevi ionski kanali so kritične komponente vsakega tkiva, ki zahteva električne signale, vključno z možgani in srcem.

Več kot 80% bolnikov z Dravetovim sindromom ima mutacijo v genu SCN1Ane pa vse mutacije SCN1A vodi do Dravetovega sindroma. SD se upošteva

epileptična encefalopatija ali konvulzivna motnja. Diabetes mellitus se pojavi v prvem letu življenja pri zdravem otroku, običajno z generaliziranim toničnim kloničnim ali hemikloničnim napadom, ki pogosto traja (> 5 minut). Epileptični status ali epileptični napad, ki traja več kot 5 minut, včasih pa tudi 30 minut ali več, je pogost, zlasti v zgodnjih letih, in zahteva nujno zdravniško pomoč. Dodatne vrste napadov, vključno z miokloničnimi, atipičnimi in kompleksnimi parcialnimi napadi, se pojavijo pred 5.

EEG, slikanje in razvoj so običajno sprva normalni, vendar se nenormalni EEG in razvojni zastoji pogosto pojavijo pri starosti 2 in 3 let. Zamuda se lahko giblje od blage (redke) do zmerne / hude (pogoste) in večina odraslih bolnikov potrebuje negovalca.

Neskladnost (ataksija) in nizek mišični tonus (hipotenzija) se pogosto pojavita v prvih letih in ostajata značilna za sindrom vse življenje. Hoja se lahko sčasoma poslabša, kar vodi v zmanjšanje mobilnosti v adolescenci. Zakasnjen govor se pogosto pojavi pred starostjo 2 let. Priporočajo se fizična, delovna in govorna terapija. Druge pogoste lastnosti in zdravstvene težave vključujejo vedenjske težave, težave z rastjo in prehrano ter tudi motnje avtonomnega živčnega sistema, ki uravnava stvari, kot sta telesna temperatura in potenje.

Smrtnost je pri Dravetovem sindromu večja kot pri splošni populaciji bolnikov z epilepsijo. Ocene umrljivosti se gibljejo med 15% in 20% v odrasli dobi. Sindrom nenadne smrti pri epilepsiji (SEDS) je najpogostejši vzrok smrti in se običajno pojavi med spanjem. Drugi najpogostejši vzrok smrti sta epileptični status (epileptični status) in epileptični statusni zapleti.

Druga stanja, za katera obstaja sum, da so prisotna v spektru motnje, povezanih z geni SCN1A, vključujejo (po naraščajočem vrstnem redu resnosti):

• Febrilni napadi (FS);
• Febrilni napadi plus (FS +);
• Splošna epilepsija s febrilnimi napadi plus (GEFS +);
• Neznosna otroška epilepsija z generaliziranimi toničnimi kloničnimi napadi (NDE-GTKP);
• Dravetov sindrom (DM).

Znaki in simptomi

Povprečna starost ob pojavu napadov je 5,2 meseca, z razponom od 1 do 18 mesecev, najpogosteje pa do 12 mesecev. Prvi napad pogosto traja z generaliziranimi toničnimi kloničnimi ali polkloničnimi spremembami in je lahko povezan z zvišano telesno temperaturo. Lahko se pojavijo tudi kratki napadi. Hipertermija ali pregrevanje je pogost sprožilec sladkorne bolezni in bolnikov kažejo povečano občutljivost na tople kopeli, zvišano telesno temperaturo, napor in druge oblike okrepitve temperaturo.

Mioklonične napade, ko se pojavijo, običajno opazimo pri starosti 2 let, vendar za diagnozo niso potrebni. Osredotočeni napadi brez konvulzivnega statusa z oslabljeno zavestjo in napadi atipične odsotnosti se običajno pojavijo po 2 letih. Tipični epileptični napadi in epileptični krči so redki. Začetni EEG, CT, MRI in ledvena punkcija so pogosto normalni, čeprav je po napadu opazno upočasnitev ozadja. Naslednji EEG lahko pokažejo razpršen pojem in / ali splošne udarce, druge slike pa ostanejo normalne. MRI lahko pozneje v življenju pokaže blago generalizirano atrofijo ali sklerozo hipokampusa. Razvoj se običajno pojavi v prvem letu, vendar se zamuda pogosto pojavi v 2. in 3. letu življenja in se običajno pojavi med 18. in 60. mesecem starosti.

Pri starejših otrocih in odraslih se epileptični napadi nadaljujejo, čeprav se epileptični status sčasoma zmanjšuje. Očitno:

• razvojna zamuda;
• motnje govora;
• hipotenzija;
• pomanjkanje koordinacije;
• oslabljena mobilnost.

Vsak bolnik z anamnezo, ki kaže na sladkorno bolezen, je treba genetsko testirati SCN1A in / ali drugih genov, povezanih z epilepsijo. Prisotnost mutacije SCN1A lahko pomaga pri potrditvi diagnoze, vendar samo prisotnost mutacije ni dovolj za postavitev diagnoze in odsotnost mutacije ne izključuje diagnoze. Večina strokovnjakov meni, da je otrok z dvema ali več podaljšanim generaliziranim tonikom klonični ali hemiklonični napadi z vročino ali brez, genetski testiranje.

Vzroki (etiologija)

Dravetov sindrom je povezan z mutacijo gena SCN1A v 80-90% primerov. Izboljšano genetsko testiranje, vključno s podvajanjem, odstranjevanjem in prepoznavanjem mozaicizma, še naprej povečuje ta odstotek. Z Dravetovim sindromom so bile povezane neumnosti (40%), neumnosti (20%), premik okvirja (20%), podvajanja / izbrisi (7%) in mutacije na mestu spajanja (10%).

Lažje manifestacije (fenotipi) stanj, povezanih z SCN1Aso bolj verjetno povezane z napačnimi mutacijami, vendar niti vrsta mutacije niti lokacija na genu nista v skladu s klinično resnostjo sladkorne bolezni.

Zdi se, da je 90% mutacij za otroka novih in niso podedovane od staršev. V dokumentiranih primerih dednih mutacij SCN1A starš ima več enostavno oblika epilepsije ali nevrološki simptomi so odsotni, pri otroku pa se razvije diabetes mellitus. Napredno testiranje je odkrilo mozaične mutacije pri starših, ki so bili predhodno negativni na SCN1A mutacije. Mozaizem je stanje, v katerem se nekatere celice pri osebi genetsko razlikujejo od drugih celic pri tej osebi. To se lahko zgodi kmalu po oploditvi, ko v eni celici v skupini celic pride do spontane mutacije. Samo celice, ki izvirajo iz te mutirane celice, bodo nosile mutacijo: nemutantne celice bodo proizvajajo zdrave celice, zato ima lahko razvit posameznik nekoliko drugačno strukturo celice.

Tveganje za ponovitev je 50% v družinah z dednimi mutacijami SCN1A. Zaradi odkrivanja mozaicizma in možnosti mutacij v jajčecih ali spermi (mutacije zarodnih linij) obstaja tveganje ponovitve tudi pri navidezno novih mutacijah se poveča v primerjavi z normalno populacijo in zato genetsko svetovanje.

Drugi geni, povezani s sladkorno boleznijo, vključno SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 in SCN1B, vendar je klinična slika v teh primerih pogosto nekoliko netipična za sindrom.

Prizadete populacije

Dravetov sindrom prizadene približno 1 od 15.700 ljudi ali 0,0064% prebivalstva. Približno 80-90% ali 1: 20.900 ljudi ima tako mutacijo SCN1Ain klinično diagnozo sladkorne bolezni. Predstavlja približno 0,17% vseh epilepsij.

Sorodne motnje

Bolnikom z Dravetovim sindromom je lahko napačno diagnosticirana mioklonična atonična epilepsija, Lennox-Gastautov sindrom, mioklonična epilepsija v otroštvu, genetska epilepsija s febrilnimi napadi plus, atipični vročinski napadi in mitohondrijske motnje.

Poleg tega se lahko pri nekaterih otrocih diagnosticira žariščna epilepsija. Nasprotno pa pri bolnikih z mioklonično atonično epilepsijo, mioklonično epilepsijo v otroštvu in z njo povezano PCDH19 epilepsija je lahko napačno diagnosticirana z Dravetovim sindromom.

Natančna študija anamneze in značilno napredovanje Dravetovega sindroma sta pomembna za diferencialno diagnozo.

Več genov, vključno SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 in SCN1Bso poročali pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki dal negativno na mutacijo SCN1A. Vendar pa klinična slika v večini teh primerov ni značilna za diabetes mellitus.

Diagnostika

Dravetov sindrom je klinična diagnoza. Predstavitev je edinstvena značilnost in po soglasju severnoameriških nevroznanstvenikov z izkušnjami s sladkorno boleznijo leta 2017 vključuje:

• Tipičen začetek je 1 do 18 mesecev, najpogosteje <12 mesecev, v povprečju 5,2.
• Ponavljajoči se generalizirani tonično-klonični ali hemikonvulzivni napadi so pogosto podaljšani, vendar so lahko kratkotrajni.
• Mioklonični napadi, ki se pojavijo pri starosti 2 let, ki jih spremljajo stanje pretoka, žariščni napadi z oslabljeno zavestjo in netipični napadi odsotnosti.
• Hipertermija pri večini bolnikov povzroči epileptične napade (zaradi bolezni, cepljenja, toplih kopeli, vadbe itd.). Drugi dejavniki so lahko vidne značilnosti ali fotosenzitivnost, vnos hrane in gibanje črevesja.
• Normalni razvoj, nevrološki pregled, MRI in normalni ali nespecifični rezultati EEG na začetku.

Pri starejših otrocih in odraslih:

• Trajni napadi, ki se lahko nadaljujejo ali pa tudi ne. Epileptični status sčasoma postaja vse manj pogost in se v odrasli dobi morda ne pojavi.
• Hipertermija kot sprožilni napad se lahko s starostjo bolnika zmanjša.
• Poslabšanje napadov z uporabo natrijevih kanalov.
• Intelektualna prizadetost se pokaže v 18-60 mesecih.
• Sedeča hoja, hipotenzija, oslabljena koordinacija gibov in oslabljena spretnost.
• MRI je lahko normalen ali kaže blago generalizirano atrofijo in / ali sklerozo hipokampusa.
• EEG lahko pokaže difuzno upočasnitev ozadja z multifokalnimi in / ali generaliziranimi interventrikularnimi izpusti.

Standardno zdravljenje

Čeprav ni zdravila za Dravetov sindrom, obstajajo načini za zmanjšanje napadov. Zdravila za prvo vrsto napadov vključujejo klobazam in valprojsko kislino. Druga linija zdravljenja vključuje diakomit, topiramat in ketogeno dieto. Tretja linija zdravljenja vključuje klonazepam, levetiracetam, zonisamid, etosuksimid in stimulans vagusnega živca.

Leta 2018 je bil Epidiolex odobren za zdravljenje napadov, povezanih z Dravetovim sindromom, pri bolnikih, starih dve leti in več. To je prvi FDA, odobren za zdravljenje Dravetovega sindroma.

Tudi v letu 2018 je bilo zdravilo Diakomite odobreno za zdravljenje napadov, povezanih z Dravetovim sindromom, pri bolnikih, starih dve leti ali več, ki jemljejo tudi klobazam. Diakomite proizvaja Biocodex.

Zdravila, ki NE sledi za zdravljenje sladkorne bolezni, vključujejo zaviralce natrijevih kanalov, kot so karbamazepin (tegretol), okskarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenitoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Opomba, da se je treba kot vsakodnevna zdravila izogibati fenitoinu in fosfenitoinu, vendar nista učinkovita pri nujnem zdravljenju epileptičnega statusa.

Epileptični status je pogost pri ljudeh s sladkorno boleznijo, zato je treba negovalce usposobiti za domača zdravila za obvladovanje dolgotrajnih napadov. Pogosto se uporablja rektalni diazepam in bukalni (peroralno) ali intranazalni (nazalni) midazolam.

Napoved

Ko se otroci s Dravetovim sindromom starajo, se njihove kognitivne funkcije stabilizirajo. Stopnja duševne zaostalosti se giblje od blage do globoke, vendar je večina mladostnikov in odraslih z Dravetovim sindromom odvisna od svojih negovalcev. Zdi se, da se nenormalnosti hoje v adolescenci poslabšajo. Število in trajanje napadov se s starostjo zmanjšuje. Ljudje z Dravetovim sindromom imajo večje tveganje za nenadno smrt kot splošna populacija, vendar je to tveganje še vedno majhno.