Mitohondrijske bolezni: kaj je to, primeri, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj so mitohondrijske bolezni?

Mitohondrijske bolezni Je skupina bolezni, ki jih povzročajo disfunkcionalne mitohondrije, organele, ki proizvajajo energijo za celice. Mitohondrije najdemo v vseh celicah človeškega telesa, razen v rdečih krvnih celicah (eritrocitih) in pretvori energijo molekul hrane v adenozin trifosfat (ATP), ki zagotavlja večino funkcij celice.

Mitohondrijske bolezni imajo edinstvene lastnosti, ker so bolezni pogosto dedne in ker so mitohondriji tako pomembni za delovanje celic. Podrazred teh bolezni, ki imajo živčno -mišične simptome, včasih imenujemo mitohondrijske miopatije.

Znaki in simptomi

Simptomi mitohondrijske bolezni vključujejo:

• slaba rast;
• izguba mišične koordinacije;
• mišična oslabelost;
• težave z vidom
• težave s sluhom;
• nezmožnost učenja;
• bolezni srca;
• bolezen jeter;
• bolezni ledvic;
• bolezni prebavil;
• dihalne motnje;
• nevrološke težave;
• avtonomna disfunkcija;
• demenco.

Pridobljeni pogoji, pri katerih je vpletena mitohondrijska disfunkcija, vključujejo:

• sladkorna bolezen;
• Huntingtonova bolezen;
• rak;
• Alzheimerjeva bolezen;
• Parkinsonova bolezen;
• bipolarna motnja, shizofrenija, anksiozne motnje;
• bolezni srca in ožilja;
• sarkopenija;
• sindrom kronične utrujenosti.

Telo in vsako mutacijo modulirajo druge variante genoma; mutacija, ki lahko povzroči bolezen jeter pri eni osebi, lahko povzroči motnjo možganov pri drugi osebi. Resnost določene napake je lahko tudi visoka ali nizka. Nekatere motnje vključujejo intoleranco za vadbo. Napake pogosto močneje prizadenejo mitohondrije in več tkiv, kar vodi v večsistemske bolezni.

Običajno so mitohondrijske bolezni hujše, če so v mišicah prisotni okvarjeni mitohondriji, možgane ali živce, saj te celice porabijo več energije kot večina drugih celic telo.

Čeprav se mitohondrijske bolezni pri posameznikih zelo razlikujejo, je bilo ugotovljenih več glavnih kliničnih kategorij. stanja, ki temeljijo na najpogostejših fenotipskih lastnostih, simptomih in znakih, povezanih s specifičnimi mutacijami, ki so običajno pokličite jih.

Vzroki

Mitohondrijske motnje lahko povzročijo mutacije (pridobljene ali podedovane) v mitohondrijski DNA (mtDNA) ali jedrskih genih, ki kodirajo mitohondrijske komponente. Lahko so tudi posledica pridobljene mitohondrijske disfunkcije zaradi stranskih učinkov zdravil, okužb ali drugih okoljskih dejavnikov.

Jedrska DNK ima dve kopiji na celico (razen sperme in jajčec), ena kopija je podedovana od očeta, druga pa od matere. Vendar pa je mitohondrijska DNA podedovana le od matere (z nekaj izjemami) in vsaka mitohondrijska organela običajno vsebuje 2 do 10 kopij mtDNA. Med delitvijo celic se mitohondriji naključno razdelijo med dve novi celici. Ti mitohondriji naredijo več kopij, običajno dosežejo 500 mitohondrijev na celico. Ker se mtDNA kopira, ko se mitohondriji razmnožujejo, lahko kopičijo naključne mutacije - pojav, imenovan heteroplazmija. Če je le nekaj kopij mtDNA, podedovanih od matere, okvarjenih, se mitohondrijska delitev lahko privede do dejstva, da bo večina okvarjenih kopij le v enem od novih mitohondrijev. Mitohondrijska bolezen lahko postane klinično očitna, ko število prizadetih mitohondrijev doseže določeno raven; ta pojav se imenuje "prag izražanja".

Mitohondrije imajo veliko istih poti popravljanja DNK kot jedra, vendar ne vseh; zato se v mitohondrijski DNA pogosteje pojavljajo mutacije kot v jedrski. To pomeni, da se nenormalnosti mitohondrijske DNK lahko pojavijo spontano in relativno pogosto. Napake v encimih, ki nadzorujejo razmnoževanje mitohondrijske DNK (vse so kodirane z geni jedrske DNK), lahko povzročijo tudi mutacije v mitohondrijski DNA.

Velik del mitohondrijske funkcije in biogeneze nadzira jedrska DNK. Človeška mitohondrijska DNA kodira 13 beljakovin v dihalni verigi, medtem ko večina od približno 1500 beljakovin in komponent, ki ciljajo na mitohondrije, kodira jedro. Napake v jedrsko kodiranih genih mitohondrijev so povezane s stotinami kliničnih fenotipov bolezni, vključno z anemijo, demenco, arterijska hipertenzija, limfom, retinopatija, epilepsijo in razvojne motnje živčnega sistema.

V študiji znanstvenikov z univerze Yale (objavljeni 12. februarja 2004). v izdaji New England Journal of Medicine) preučevali vlogo mitohondrijev pri odpornosti na inzulina pri potomcih bolnikov z sladkorna bolezen tipa 2. Druge študije so pokazale, da lahko ta mehanizem vključuje prekinitev mitohondrijske signalizacije v telesnih celicah (intramiocelularni lipidi). Študija na Penningtonskem centru za biomedicinske raziskave v Baton Rougeu v Louisiani je pokazala, da to delno onemogoča gene, ki tvorijo mitohondrije.

Primeri mitohondrijskih bolezni

Primeri mitohondrijskih bolezni so:

• Mitohondrijska miopatija.
• Sindrom sladkorna bolezen in gluhost:
  • ta kombinacija v zgodnji starosti je lahko povezana z mitohondrijsko boleznijo;
  • sladkorna bolezen in gluhost se lahko pojavita hkrati iz drugih razlogov.
• Leberjeva dedna optična nevropatija:
  • izguba vida v mladosti;
  • očesna bolezen, za katero je značilna progresivna izguba osrednjega vida zaradi degeneracije optičnih živcev in mrežnice;
  • prizadene 1 od 50.000 ljudi na Finskem.
• Leighov sindrom, subakutna sklerozirajoča encefalopatija:
  • po normalnem razvoju otroka se bolezen običajno začne ob koncu prvega leta življenja, čeprav se lahko pojavi v odrasli dobi;
  • hitro se zmanjša funkcija, ki jo spremljajo konvulzivni napadi, spremenjeno stanje zavesti, demenca in odpoved dihanja.
• Nevropatija, ataksija, pigmentni retinitis in ptoza (iz angleščine. Nevropatija, ataksija in pigmentozni retinitis [sindrom NARP]):
  • progresivni simptomi, kot je opisano v akronimu
  • demenco.
• Sindrom mitohondrijske nevrogastrointestinalne encefalopatije (MNGIE):
  • črevesna psevdoobstrukcija;
  • nevropatija.
• Mioklonična epilepsija z raztrganimi rdečimi mišičnimi vlakni (sindrom MERRF) Mioklonična epilepsija z raztrganimi rdečimi vlakni):
  • progresivna mioklonična epilepsija;
  • "Raztrgana rdeča vlakna" so kopičenje poškodovanih mitohondrijev, ki se kopičijo v podsarkolemalno območje mišičnega vlakna in se pojavijo, ko je mišica obarvana s spremenjeno trikromno Obarvanje Gomori;
  • kratka rast;
  • izguba sluha;
  • laktacidoza;
  • nestrpnost do telesne dejavnosti.
• MELAS sindrom (iz angleščine. Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza in epizode, podobne možganski kapi);
• Sindrom izčrpavanja mitohondrijske DNK.

Pogoji, kot so Friedreichova ataksija, lahko vplivajo na mitohondrije, vendar niso povezani z mitohondrijskimi beljakovinami.

Epidemiologija

Približno 1 od 4.000 otrok bo do 10. leta razvil mitohondrijsko bolezen. Do 4000 otrok na leto se rodi z vrsto mitohondrijske bolezni. Ker mitohondrijske motnje vsebujejo številne variacije in podskupine, so nekatere posebne mitohondrijske bolezni zelo redke.

Diagnostika

Mitohondrijske bolezni običajno odkrijemo z analizo vzorcev mišic, pri katerih je prisotnost teh organelov večja. Najpogostejši testi za te bolezni so:

1. Southern blot za določeno zaporedje DNA v vzorcu.
2. Verižna reakcija polimeraze in testiranje specifičnih mutacij.
3. Zaporedje.

Zdravljenje

Čeprav raziskave še potekajo, so možnosti zdravljenja trenutno omejene; vitamini so pogosto predpisani, čeprav so dokazi o njihovi učinkovitosti omejeni. Piruvat je bil predlagan leta 2007 kot možnost zdravljenja. N-acetilcistein obrne številne vzorce mitohondrijske disfunkcije. V primeru motenj razpoloženja, zlasti bipolarne motnje, se domneva, da N-acetilcistein, acetil-L-karnitin, S-adenozilmetionin, koencim Q10, alfa lipoična kislina, kreatin monohidrat in melatonin so lahko potencialne možnosti zdravljenje.

- Genska terapija pred spočetjem.

Prenos vretena, pri katerem se jedrska DNK prenese v drugo zdravo jajce, pri čemer ostane okvarjen mitohondrijska DNA je potencialno zdravljenje, ki je bilo uspešno izvedeno opice. S podobno tehniko prenosa pronukleusov so raziskovalci na Univerzi v Newcastlu pod vodstvom Douglasa Turnbulla uspešno presadil zdravo DNK iz človeških jajčec žensk z mitohondrijskimi boleznimi v nedotaknjena jajca ženske donatorke. V takih primerih se pojavijo etična vprašanja glede biološkega materinstva, saj otrok prejme gene in molekule, ki uravnavajo gene, od dveh različnih žensk. Uporaba genskega inženiringa pri poskusu vzgoje otrok brez mitohondrijskih bolezni je ponekod sporna in odpira pomembna etična vprašanja. Leta 2016 se je v Mehiki rodil moški otrok materi z Leighovim sindromom z uporabo vretena.

Septembra 2012 v Veliki Britaniji se je začelo javno posvetovanje za raziskovanje sorodnih etičnih vprašanj. Človeški genski inženiring se je v majhnem obsegu uporabljal, da je neplodnim ženskam z genetskimi mitohondrijskimi napakami omogočal rojstvo otrok. Junija 2013 se je vlada Združenega kraljestva strinjala z osnutkom zakonodaje za legalizacijo IVF z uporabo DNK treh ljudi "kot zdravljenje za odpravo ali odpravo mitohondrijskih bolezni, ki se prenašajo mati otroku.

Napoved

Na splošno so mitohondrijske bolezni progresivne bolezni in veliko število otrok z mitohondrijskimi motnjami ne doseže odraslosti. Stopnja napredovanja je lahko spremenljiva in nepredvidljiva, vendar bo pri večini bolnikov sčasoma prišlo do poškodbe več organov.