Alkaptonurija: kaj je to, vzroki, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je alkaptonurija?

Alkaptonurija Je ena redkih avtosomno recesivnih genetskih motenj, ki se pojavi kot posledica pomanjkanja homogentisat-1,2-dioksigenaze (eng. homogentisat 1,2-dioksigenaza [HGD]). Gen HGD se izraža v jetrih, ledvicah, prostati, tankem črevesu in debelem črevesu. Ta encim ima vlogo pri presnovi tirozina, ki pretvori homogentisinsko kislino v malat in acetoacetat. V odsotnosti HGD se homogentizinska kislina, ki jo v jetrih proizvede presežek, oksidira v ohronotični pigmentni polimer. Kopičenje tega pigmenta v različnih tkivih vodi do sistemske bolezni. Ta proces se imenuje ohronoza.

Znaki in simptomi

Alkaptonurija je genetska motnja in bolniki imajo ob rojstvu temen urin. Do odraslosti pa se dodatni simptomi običajno ne pojavijo. Simptomi počasi napredujejo. Urin pri bolnikih z alkaptonurijo je lahko nenormalno temen ali ob daljši izpostavljenosti zraku postane črn. Ker pa ta sprememba pogosto traja več ur, pogosto ostane neopažena. V otroštvu se lahko plenice obarvajo v črno (zaradi izpostavljenosti urina zraku), čeprav se ta pojav pogosto spregleda ali prezre.

Prvi opazni znaki in simptomi alkaptonurije se običajno pojavijo šele pri približno 30. letu starosti in so povezani s kroničnim kopičenjem homogentizinske kisline v vezivnem tkivu, zlasti hrustancu. Bolniki razvijejo stanje, imenovano ohronoza, pri katerem se vezivno tkivo, na primer hrustanec, obarva modro, sivo ali črno zaradi kroničnega kopičenja homogentizinske kisline. Pri mnogih ljudeh lahko hrustanec v ušesu postane odebeljen, nepravilen in razbarvan v modro, sivo ali črno barvo. Sčasoma se lahko ta razbarvanje pojavi na koži nad hrustancem. V mnogih primerih so tudi beločnice (beločnice) razbarvane. Vendar ta pigmentacija ne moti vida.

Poleg hrustanca se homogentizinska kislina kopiči v drugih vezivnih tkivih, vključno s kitami, vezmi in celo kostmi. Sčasoma prizadeto tkivo postane razbarvano, krhko in šibko. Pri ljudeh se lahko pojavijo nenormalnosti, ki vključujejo tetive, vključno z odebelitvijo Ahilove tetive in vnetjem tetive (tendinitis). Prizadete kite in vezi so lahko še posebej dovzetne za razpoke. Sčasoma lahko razbarvanje kite postane opazno na površini kože.

Dolgotrajna alkaptonurija vodi v kronične bolečine in vnetje sklepov (artritis), zlasti v hrbtenici in velikih sklepih (ohronotična artropatija). Artritis je lahko hud in onemogoča. Bolečine v križu in togost so pogosti simptomi, ki jih včasih opazimo pred 30. Diski med vretenci so sploščeni in poapnjeni. Sčasoma se lahko vretenca ali druge kosti zacelijo, kar povzroči togost ali otrplost v prizadetih sklepih (ankiloza). Poškodba hrbtenice lahko povzroči nenormalno ukrivljenost hrbtenice navzven, kar povzroči, da se skrči (kifoza) in izgubo rasti. Pogosto so prizadeti tudi boki, kolena in ramena. Mobilnost sklepov je običajno zmanjšana in v prizadetih sklepih se lahko nabira tekočina (izliv). Patologije sklepov napredujejo in lahko sčasoma zahtevajo zamenjavo sklepov.

Manj pogosto se pri alkaptonuriji lahko pojavijo dodatni simptomi. Čeprav so ti simptomi manj pogosti kot glavni simptomi alkaptonurije, so pogostejši, kot bi pričakovali pri splošni populaciji. Ti simptomi vključujejo kamni v ledvicahki se razvijejo pri 50 odstotkih bolnikov, starejših od 64 let. Moški z alkaptonurijo lahko razvijejo tudi kamne v prostati. Mimo teh črnih kamnov je lahko zelo boleče.

Nekateri ljudje se lahko razvijejo bolezni srca zaradi kopičenja homogentisinske kisline v aortnih ali mitralnih zaklopkah. Ta zastoj povzroči odebelitev ventilov in zožitev (stenoza) odprtin ventilov. Včasih je zožitev tako huda, da je treba zamenjati aortno zaklopko. Aortni ventil povezuje spodnjo levo komoro (glavno črpalno komoro) srca z aorto (glavno arterijo telesa). Mitralna zaklopka se nahaja med levo zgornjo in levo spodnjo komoro srca. Pri bolnikih se lahko pojavi kalcifikacija zaklopk in / ali obratni pretok krvi skozi prizadete zaklopke (regurgitacija), kar lahko povzroči zmanjšan pretok krvi po telesu. Lahko pride tudi do razširitve (dilatacije) aorte. V nekaterih primerih se lahko pojavi tudi kalcifikacija majhnih krvnih žil, ki oskrbujejo srce s kisikom in kisikom.

Alkaptonurija ne povzroča razvojnih zamud ali kognitivnih motenj in ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo. Lahko pa se razvijejo kronične bolečine in težave z mobilnostjo.

Vzroki

Homogenizirana 1,2-dioksigenaza (HGD) se izraža v različnih tkivih telesa, kot so ledvice, jetra, tanko črevo. HGD ima pomembno vlogo pri poti tirozina in pretvarja homogentizinsko kislino v maleil acetoacetat. HGD je protein na osnovi 445 aminokislin, preslikan v kromosom 3q13.33. Mutacija v genu HGD vodi v pomanjkanje encima HGD, kar vodi v kopičenje homogentisinske kisline.

Te mutacije se pojavijo v določenih delih eksonov. Običajni HGD je sestavljen iz šestih podenot, imenovanih heksamer, razporejenih v dveh trimerjih, od katerih vsaka vsebuje atom železa. Različne mutacije lahko vplivajo na funkcijo, strukturo ali topnost HGD. V redkih primerih se lahko ta genetska motnja prenese na avtosomno prevladujoč način; v teh primerih bodo verjetno odgovorne druge napake drugih genov.

Epidemiologija

Alkaptonurija je redka bolezen, ki je razširjena po vsem svetu. Prevalenca alkaptonurije na svetu je 1 na 100.000-250.000 ljudi. Alkaptonurija prizadene moške in ženske v enakem številu, čeprav se simptomi ponavadi razvijejo prej in postanejo močnejši.

Patofiziologija

Oksidaza homogentizinske kisline sodeluje pri presnovi tirozina in fenilalanina. Tirozin je potreben predvsem za nekatere funkcije, kot so melanin, hormon in nekatere beljakovine, vendar se večina ne uporablja in končno proizvaja acetoacetat in malat. Pri alkaptonuriji homogentisat-1,2-dioksigenaza (HGD) ne more tvoriti 4-maleylacetoacetata iz homogentisinske kisline; zato se raven homogentizinske kisline v krvi dvigne 100 -krat kot običajno, tudi če ledvice izločajo veliko količino. HGD se pretvori v benzokinoocetno kislino, ki proizvaja polimere, ki ustrezajo kožnemu pigmentu melaninu. Nabirajo se v kolagenu. Ta proces odlaganja se imenuje ohronoza. Nanosi ohronotičnega pigmenta se vežejo na vezivno tkivo različnih organov, kar vodi do uničenja sklepov, zaklopk in intime krvnih žil.

Patološki učinki ohronoze vključujejo artritis, povečano pojavnost izobraževanja ledvični kamniprostata, žolčnika, pretrganje mišic, kit in vezi.

Simptomatske motnje

Simptomi naslednjih stanj so lahko podobni simptomom alkaptonurije. Primerjave so lahko koristne za diferencialno diagnozo.

Ohronoza se lahko pojavi tudi kot reverzibilno pridobljeno stanje, ki ni povezano z alkaptonurijo. V takih primerih je ohronoza posledica izpostavljenosti različnim snovem, vključno z benzenom, fenolom in trinitrofenolom. Ljudje so razvili tudi ohronozo, potem ko so dolgo časa jemali nekatera zdravila, vključno z antimalarijskim zdravilom Atabrin®, sredstvom za posvetlitev kože hidrokinonom ali antibiotikom minociklinom. Dolgotrajna uporaba oblog iz karbolne kisline, ki se lahko uporabljajo za zdravljenje kroničnih kožnih razjed, lahko povzroči tudi ohronotične kožne spremembe.

Skupni in hrbtenični simptomi, povezani z alkaptonurijo, lahko posnemajo tiste, ki so povezani z drugimi zdravstvenimi stanji, kot so revmatoidni artritis, ankilozirajoči spondilitis in osteoartritis.

Diagnostika

Diagnoza alkaptonurije se postavi po ugotovitvi značilnih simptomov, podrobni anamnezi bolnika, temeljiti klinični oceni in različnih specializiranih testih. Ugotovitev znatno povečane ravni homogentizinske kisline v urinu kaže na alkaptonurijo. Sumiti na bolezen pri posameznikih s temnim urinom. Ker pa nekateri bolniki z alkaptonurijo nimajo temnega urina, je morda priporočljivo izključiti bolezen pri vseh ljudeh z osteoartritisom, zlasti pri tistih, pri katerih se simptomi pojavijo zgodaj.

- Analize in vizualizacija.

Povečano količino homogentizinske kisline v urinu lahko zaznamo s plinsko kromatografijo-masno spektrometrijo. Za določitev prisotnosti in obsega prizadetosti sklepov in hrbtenice ali prizadetosti aortne ali mitralne zaklopke se lahko uporabijo različne tehnike slikanja.

Molekularno genetsko testiranje, ki lahko zazna mutacije v genu HGDna voljo na klinični osnovi. Vendar ta pregled ni potreben za potrditev diagnoze.

Ehokardiografija se lahko priporoči ljudem, starejšim od 40 let, da prepoznajo možne srčne bolezni zapleti, kot so povečanje aorte, kalcifikacija ali regurgitacija aorte ali mitral ventili. Z ehokardiografijo se zvočni valovi odbijajo od srca (odmev), kar zdravnikom omogoča preučevanje delovanja srca in gibanja.

Za odkrivanje kalcifikacije koronarnih arterij se lahko priporoči računalniška tomografija (CT).

Zdravljenje

Zdravljenje alkaptonurije je usmerjeno v posebne simptome, ki jih ima vsaka oseba. Bolniki z alkaptonurijo pogosto prejemajo protivnetna zdravila za zdravljenje bolečin v sklepih. V hudih primerih se lahko priporočijo močnejša zdravila. Zdravljenje bolečin je prilagojeno posameznemu primeru vsake osebe in zahteva dolgotrajno spremljanje in prilagajanje.

Nekateri ljudje z alkaptonurijo imajo lahko koristi od fizikalne terapije in delovne terapije, da pomagajo ohraniti moč in prožnost v mišicah in sklepih. Genetsko svetovanje je lahko koristno za prizadete in njihove družine.

Nekateri z alkaptonurijo potrebujejo operacijo. Približno polovica bolnikov z alkaptonurijo bo potrebovala zamenjavo kolka, kolena ali rame, pogosto do starosti 50-60 let. Ni pogosto, da ljudje potrebujejo operacijo hrbtenice, vključno s fuzijo in / ali odstranitvijo diskov. Morda bo potrebna tudi operacija za zamenjavo aortne ali mitralne zaklopke. V nekaterih primerih lahko kronični in boleči ledvični ali prostatni kamni zahtevajo operacijo ali preventivno terapijo.

Prehranske omejitve so običajno neučinkovite. Potrebna je stroga omejitev vnosa beljakovin, ki jih ljudje težko vzdržujejo dlje časa. Poleg tega je lahko dolgotrajna stroga omejitev vnosa beljakovin povezana z zapleti.

Pri starejših otrocih in odraslih so velike odmerke vitamina C uporabljali tudi za zdravljenje alkaptonurije, ker vitamin C zavira kopičenje in odlaganje homogentizinske kisline. Vendar je bilo na splošno ugotovljeno, da je dolgotrajna uporaba vitamina C neučinkovita, zato ni natančnih kliničnih študij o njegovi učinkovitosti.

Izogibati se je treba dejavnostim, ki močno obremenjujejo hrbtenico in sklepe, kot so intenzivni športi ali naporno fizično delo.

Napoved

Bolezen ne vpliva na pričakovano življenjsko dobo. Vendar pa ima pomemben vpliv na bolnikovo kakovost življenja; na primer, mnogi bolniki so imeli simptome, kot so pomanjkanje spanja, bolečine in težko dihanje. Te funkcije se začnejo v četrtem desetletju življenja.

Zapleti

• Kalcifikacija ušesnega hrustanca;
• Kalcifikacija ledvenih diskov;
• Hud artritis;
• Rupture tetiv in vezi;
• Ankiloza;
• Amiloidoza;
• Aortni ali mitralni valvulitis.