Bloomov sindrom: kaj je to, vzroki, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je Bloomov sindrom?

Bloomov sindrom, tudi poklicana Bloom-Torre-Macheikikov sindrom ali prirojeni telangiektatični eritem, je redka genodermatoza, za katero je značilna nestabilnost genoma in nagnjenost k razvoju različnih vrst raka. Bloomov sindrom povzročajo mutacije gena BLM, ki inducira nastanek nenormalnega proteina DNA helikaze. Najbolj opazni znaki so prenatalna odpoved rasti, blaga imunska pomanjkljivost, prekomerna fotoobčutljivost z lupusom podobne kožne lezije na obrazu, diabetes mellitus tipa 2 in hipogonadizem. Povečano tveganje za nastanek malignih novotvorb pri Bloomovem sindromu vodi do zmanjšanja pričakovane življenjske dobe in povečanja patoloških lezij pri bolnikih.

Znaki in simptomi

Najbolj dosleden klinični znak Bloomovega sindroma, opažen v vseh življenjskih obdobjih, je slaba rast, ki vpliva na višino, težo in obseg glave. Ta primanjkljaj v rasti se začne pred rojstvom in prizadeti plod je običajno manjši od običajnega za gestacijsko starost. Povprečna porodna teža bolnih dečkov je 1760 g (razpon 900–3189 g), deklet pa 1754 g (razpon 700–2892 g). Vendar so deleži telesa normalni. Povprečna višina odraslih moških in žensk je 149 cm (razpon 128–164 cm) in 138 cm (razpon 115–160 cm).

Čeprav se videz ljudi z motnjo morda ne razlikuje od zdravih ljudi iste starosti in velikosti, dojenčki in odrasli z Bloomovim sindromom imajo običajno izrazito ozko glavo in obraz, vendar so normalnih razsežnosti telo. Zaradi redčene podkožne maščobe lahko nos in / ali ušesa štrlijo. Kljub zelo majhnemu obsegu glave ima večina bolnikov normalne intelektualne sposobnosti.

Več podrobnosti o simptomih je napisanih spodaj v razdelku "Zgodovina in fizika"..

Vzroki

Bloomov sindrom je redka avtosomno recesivna motnja kromosomske nestabilnosti. Motnja je posledica mutacije gena BLMse nahaja na 15q26.1. Gene BLM kodira BLM helikazo, ki tvori kompleks z dvema drugima beljakovinama, DNA topoizomerazo IIIα in RMI. Genske mutacije BLM povzročajo napake med replikacijo DNK in vodijo do več kromosomskih preureditev in okvar. Zaradi visoke stopnje nestabilnosti genoma pri ljudeh z Bloomovim sindromom obstaja večje tveganje za nastanek malignih novotvorb.

Epidemiologija

Bloomov sindrom je v večini populacij izjemno redek, saj je od leta 2018 v registru Bloomovega sindroma le 281 bolnikov. Najpogosteje so ga opisovali med aškenaskim judovskim prebivalstvom. Ti predstavljajo 25% prizadetih ljudi po vsem svetu (približno 1% Aškenazi Judov nosi mutacijo BLMAsh). V Združenih državah Amerike je prijavljenih približno 170 primerov. Motnja je pogostejša pri otrocih, katerih starši so krvni sorodniki, kot v splošni populaciji. Rahlo prevladujejo moški.

Patofiziologija

Gene BLM kodira helikazo RecQ, RECQL3, sicer znano kot protein Bloomovega sindroma. Helikaze med replikacijo in transkripcijo odvijejo dvoverižno in večverižno DNA ali RNA. Zlasti družina helikaz RECQ deluje kot varuh genoma in vzdržuje stabilnost DNA kot odziv na replikacijski, transkripcijski in telomerni stres. Ta družina helikaz je zelo ohranjena pri vseh vrstah; pri sesalcih je pet helikaz, podobnih RECQ (RECQL). Od petih helikaz RECQL so bile tri povezane s progeroidnimi in / ali rakotvornimi boleznimi pri ljudeh. Sem spadajo Bloomov sindrom, Wernerjev sindrom in Rothmund-Thomsonov sindrom z mutacijami v BLM, WRN in RECQL4 oz. Mutirane helikaze RECQL imajo škodljive genomske učinke zaradi neurejene odvijanja DNK. Zlasti pri bolnikih z Bloomovim sindromom se stopnja izmenjave sestrskih kromatidov poveča 10 -krat. Poleg tega prevlada kromosomskih prelomov in preureditev pri Bloomovem sindromu še dodatno poudarja pomembno vlogo helikaz RECQL pri uravnavanju genoma.

Histopatologija

Histopatologija Bloomovega sindroma pogosto posnema eritematozni lupus. Obstaja izrazita vakuolarna meja z degeneracijo bazalnega utekočinjanja, brisanjem mrežastih grebenov in blokado foliklov. Zadebelitev bazalne membrane se lahko opazi ali pa tudi ne. V dermisu je zmerna površinska infiltracija limfocitov, predvsem T-limfocitov. Kapilarna dilatacija je prisotna tudi v papilarnem dermisu. Neposredna imunofluorescenca kaže nespecifične usedline IgM vzdolž bazalne membrane prizadete kože.

Diagnostika

- Zgodovina in fizika.

Posamezniki z Bloomovim sindromom imajo hudo prenatalno in poporodno rast, mikrocefalijo in značilne lastnosti obraza (kolenasta oblika, hipoplazija zigomatične kosti, štrleči nosi in štrleče ušesa). Pogosto sta prisotna tudi visok glas in odsotnost zgornjih stranskih sekalcev. Starši otrok z Bloomovim sindromom pogosto iščejo zdravniško pomoč zaradi majhne rasti otroka s sorazmerno velikostjo telesa. Tako se tem otrokom pogosto pomotoma diagnosticira pritlikavost.

Kožne lastnosti vključujejo fotoobčutljivost in značilen lupus podoben izpuščaj na ličnicah. Eritematozne lezije, ki jih povzroča UV -sevanje, se lahko podobno pojavijo tudi na drugih območjih, izpostavljenih sončni svetlobi, na primer na podlakti in hrbtu rok. Telangiektazije in poikiloderma se pojavijo zgodaj v prvem ali drugem letu življenja kot odziv na izpostavljenost soncu. V izpuščaju in beločnici oči se pogosto pojavijo majhni grozdi telangiektaz. Drugi kožni znaki vključujejo razpoke v ustih, mlečne lise in dobro opredeljena žarišča diskromije (hipo- in hiperpigmentacija).

Druge anomalije vključujejo hipogonadizem, moška neplodnost, prezgodnja menopavza pri ženskah, duševna zaostalost in odvisnost od insulina sladkorna bolezen s poznim začetkom. Bolniki so z oslabljenim imunskim sistemom, kar ima za posledico ponavljajoče se povprečje vnetje srednjega ušesa in sinopulmonalne okužbe v otroštvu. To je posledica znižane ravni imunoglobulinov v plazmi, vključno z IgA, IgM in včasih IgG. V otroštvu zaradi bruhanja, driska in gastroezofagealni refluks je lahko hud dehidracija. Refluksna aspiracija lahko poveča obolevnost pljučnica in razvoj kronične pljučne bolezni pri teh bolnikih. Pljučna insuficienca Je drugi vodilni vzrok smrti pri tej populaciji.

Bolniki z Bloomovim sindromom imajo visoko nagnjenost k različnim malignim novotvorbam. Skoraj 50% bolnikov z Bloomovim sindromom bo v nekem trenutku svojega življenja diagnosticirano z rakom. Razvoj tumorja se pojavi v povprečju v zgodnejši starosti kot v splošni populaciji. Bolniki imajo lahko več, neodvisnih primarnih rakov različnih vrst in lokacij. Povprečna starost pri diagnozi raka je 23 let, smrt pa običajno nastopi pred 30 leti. Levkemije (mieloidni ali limfoidni) in ne-Khodkinovi limfomi so najpogostejša vrsta raka v prvih dveh desetletjih življenja (povprečna starost 20 let). Limfomi se pojavljajo 150–300 -krat pogosteje kot pri zdravi populaciji. Na žalost bo pri 10% bolnikov nastala druga maligna neoplazma. Ti lahko vključujejo pljučni rakprebavil (zlasti kolorektalni rak), prsi, jetra, koža (bazocelularni karcinom in ploščatocelični karcinom), osteosarkom, retinoblastom in možganskih tumorjev. Zapleti malignih novotvorb so glavni vzrok smrti.

- Analize.

Če obstaja klinični sum, se diagnoza Bloomovega sindroma potrdi s citogenetsko analizo povečano število izmenjav sestrskih kromatidov ali kvadriradialnih konfiguracij v limfocitih, oz fibroblasti. Lahko se izvede tudi ciljno usmerjena mutacijska analiza. Genetske in prenatalne preiskave se priporočajo za populacije nosilcev z visokim tveganjem.

Laboratorijski testi vključujejo popolno krvno sliko z različnim številom nizko normalnih limfocitov. Ti bolniki imajo pogosto višje spominske efektorske T celice, vendar manjše spominske B celice. Plazemske ravni IgM, IgA in včasih IgG se zmanjšajo.

Zdravljenje

Multidisciplinarni pristop je še posebej pomemben pri zdravljenju teh bolnikov. Zaradi redkosti tega stanja in njegove zapletenosti ni soglasja o zdravljenju ali zdravljenju. V obdobju novorojenčka je treba strogo nadzorovati vnos tekočine, da preprečimo smrtno nevarno dehidracijo. Dodatek gastrostomske cevi je lahko v pomoč pri preprečevanju dehidracije in podhranjenosti, vendar se zdi, da ne izboljša linearne rasti. Zdi se, da dajanje rastnega hormona ni učinkovito pri povečanju stopnje rasti ali rasti odrasle osebe. Poleg tega lahko poveča tveganje za nastanek tumorja. Za zdravljenje okužb se uporabljajo ustrezni antibiotiki. Nadomestno zdravljenje z imunoglobulini se lahko uporablja pri bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo. Za zdravljenje sladkorne bolezni je potreben strog nadzor endokrinologa.

Po eni študiji se je treba izogniti hematološkemu pregledu malignih novotvorb pri otrocih zaradi pomanjkanja prognostičnih koristi pri zgodnji diagnozi. Vendar je zgodnje kirurško odstranjevanje karcinomov koristno za odrasle, zato je priporočljivo, da se letno pregledate na raka dojke, materničnega vratu in debelega črevesa. Zaradi velikega tveganja kromosomske rupture je treba izpostavljenost sevanju čim bolj zmanjšati. Za pregled in diagnozo raka je treba namesto računalniške tomografije in radiografije uporabiti slikanje z magnetno resonanco in ultrazvok. Zaradi tveganja povečane toksičnosti bo morda treba kemoterapevtska sredstva prilagoditi. Zlasti je bilo dokazano, da 5-fluorouracil inducira višje ravni fragmentacije DNA. Izogibati se je treba radioterapiji. Pokazalo se je, da je protonska radioterapija varnejša alternativa radioterapiji.

Napoved

Mnogi bolniki z Bloomovim sindromom preživijo do odraslosti. Povprečna starost smrti je 26 let, najpogosteje zaradi zapletov maligne neoplazme. Drugi najpogostejši vzrok smrti je kroničen pljučne bolezni.

Zapleti

Bolniki pogosto razvijejo hudo depresijo kostnega mozga in toksičnost tudi pri zmanjšanih odmerkih kemoterapije in obsevanja. Posledično je maligne novotvorbe zelo težko zdraviti; čeprav je imela protonska radioterapija nekaj uspeha. Vendar pa tudi bolniki v remisiji raka pogosto umrejo zaradi zapletov, ki jih povzroči pljučnica, kronična pljučna bolezen, bolezen jeter ali sepso.