Hemofagocitna limfohistiocitoza: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je hemofagocitna limfohistiocitoza?

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je redko, smrtno nevarno stanje, ki ga povzroča prekomerno aktiven, nenormalen imunski odziv. Imunski sistem je naravni obrambni sistem telesa pred tujimi ali vdirajočimi organizmi ali snovmi. Imunski sistem je zapletena mreža celic, tkiv, organov in beljakovin, ki skupaj ohranjajo zdravje telesa. Pri HLH se imunski sistem odzove na dražljaj ali sprožilec, pogosto na okužbo, vendar je odziv neučinkovit in nenormalen. Ta neučinkovita, nenormalna reakcija povzroča številne znake in simptome, ki lahko, če se ne zdravijo, postanejo življenjsko nevarni. Nekateri bolniki imajo lahko genetsko nagnjenost k razvoju hemofagocitne limfohistiocitoze. Imenuje se primarna ali družinska oblika. Pri drugih se bolezen pojavlja sporadično, običajno s predispozicijskim stanjem ali motnjo. Imenuje se sekundarna oblika. Sekundarne oblike so pogostejše od družinskih. Hemofagocitna limfohistiocitoza najpogosteje prizadene dojenčke od rojstva do 18. meseca starosti, lahko pa prizadene ljudi vseh starosti. Zgodnja diagnoza in takojšnje zdravljenje sta bistvenega pomena.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH) je stanje, ki ima različne vzroke. Za opis tega stanja obstaja več imen. Družinska hemofagocitna limfohistiocitoza (družinska HLH) se nanaša na genetske oblike, ki jih povzroča nenormalna genska varianta. Od aprila 2018 je bilo kot vzrok ugotovljenih več genskih nepravilnosti. Sindrom aktivacije makrofagov (CAM) je izraz, ki se uporablja za opis hemofagocitne limfohistiocitoze, ki se pojavi pri ljudeh z avtoimunsko ali avtoinflamatorno boleznijo. Je vrsta sekundarne HLH. Bolezni, ki so najpogosteje povezane s CAM, so mladoletne sistemske artritis, Stillova bolezen odraslih in sistemski eritematozni lupus.

Znaki in simptomi

Začetek in resnost hemofagocitne limfohistiocitoze se lahko zelo razlikujeta od osebe do osebe. Posebni simptomi, ki se razvijejo, so lahko tudi zelo različni, čeprav bolezen pogosto poškoduje več organov. Običajno se pri bolnikih pojavi vročina, izpuščaj, povečanje jeter (hepatomegalija) in se poveča vranica (splenomegalija). Vročina je lahko dolgotrajna in vztrajna, pogosto brez odziva na antibiotike. Včasih se povečajo tudi bezgavke (limfadenopatija). Bezgavke so del limfnega sistema, krvnih žil, kanalov in vozlišč, ki filtrirajo in porazdelijo določene beljakovine (limfne) in krvne celice telo. Bezgavke so majhne strukture, ki se nahajajo v celicah po telesu in pomagajo filtrirati ali odstraniti škodljive snovi iz telesa.

Ti začetni znaki in simptomi so opisani kot nespecifični. To pomeni, da so ti znaki in simptomi skupni mnogim drugim boleznim ali stanjem, zaradi česar je težko postaviti pravilno diagnozo.

Bolniki imajo lahko tudi nizke ravni rdečih krvnih celic v obtoku (anemijo) in nizka raven krožečih trombocitov (trombocitopenija). Rdeče krvne celice prenašajo kisik v telo, trombociti pa telesu omogočajo tvorbo strdkov (krvnih strdkov), ki ustavijo krvavitev. Bolniki z anemijo lahko doživijo utrujenost, povečano potrebo po spanju, šibkost, omotico, razdražljivost, glavobole, bledo kožo, zasoplost (kratka sapa) in težave s srcem. Bolniki s trombocitopenijo so po minimalni travmi bolj dovzetni za podplutbe in spontano krvavitev iz sluznice, zlasti iz dlesni in nosu.

Nekateri ljudje lahko razvijejo nevrološke simptome, vključno z epilepsijo, spremembe duševnega stanja in razdražljivost, paraliza nekaterih lobanjskih živcev in težave s koordinacijo prostovoljnih gibov (ataksija). Bolniki so v nevarnosti, da razvijejo sindrom zadnje reverzibilne encefalopatije, ki povzroča hitre glavobole, spremenjeno zavest, epileptične napade in okvaro vida. Nevrološke težave se najpogosteje pojavljajo pri družinski hemofagocitni limfohistiocitozi.

Dodatni simptomi se lahko pojavijo glede na poseben organski sistem osebe. Ti simptomi lahko vključujejo pomembne težave z dihanjem (disfunkcija pljuč), hudo nizko krvni tlak (hipotenzija), vnetje jeter (hepatitis), okvara ledvic, porumenelost kože in beljakovin oko (zlatenica), edem zaradi kopičenja tekočine, napihnjenost zaradi kopičenja tekočine (trebušni ascites) in različne težave s kožo, vključno s široko razširjeno pordelostjo kože zaradi vnetja (eritrodermija), izpuščaji, madeži krvi (purpura) in drobnimi madeži na koži (petehije).

Vzroki in dejavniki tveganja

Hemofagocitna limfohistiocitoza je razdeljena na primarno in sekundarno (pridobljeno) obliko. Stanje je posledica neučinkovitega, nenormalnega odziva imunskega sistema na dražljaj ali sprožilec. Osnovni mehanizmi za razvoj znakov in simptomov so zapleteni. Obstajajo hiperproduktivne in preveč aktivne celice imunskega sistema, imenovane histiociti in T celice. To so vrste belih krvnih celic, ki so primarne celice imunskega sistema in pomagajo telesu v boju proti okužbi.

Histiociti (imenovani tudi makrofagi) so velike fagocitne celice, ki običajno igrajo vlogo pri odzivu na okužbo in poškodbo. Fagocitna celica je vsaka celica lovilca, ki zajame in uniči vdorne mikroorganizme ali celične ostanke. Makrofagi izločajo tudi citokine, beljakovine, ki stimulirajo ali zavirajo druge celice imunskega sistema in spodbujajo vnetje kot odziv na bolezen. Prekomerna proizvodnja citokinov bo sčasoma povzročila hude poškodbe tkiva. Makrofagi lahko tudi pomotoma zajamejo in uničijo zdravo tkivo, vključno z zdravimi krvnimi celicami, imenovano hemofagocitoza. Citotoksični limfociti, ki vključujejo celice T in naravne celice ubijalke, ne delujejo pravilno. Te celice odstranijo druge poškodovane, stresne ali okužene celice. Pri HLH citotoksični limfociti ne morejo ubiti aktiviranih makrofagov, kar jim omogoča nenormalno kopičijo v organih in tkivih telesa, kar še dodatno aktivira to neučinkovitost imunski odziv. Te nenormalnosti imunskega sistema povzročajo prekomerno vnetje in uničenje tkiva, ki so značilni za to stanje.

- Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza.

Primarna oblika HLH je povezana z nenormalnimi različicami nekaterih genov. Geni dajejo navodila za izdelavo beljakovin, ki imajo ključno vlogo pri številnih telesnih funkcijah. Ko pride do genske mutacije, je lahko beljakovinski izdelek v okvari, neučinkovit, odsoten ali prekomerno proizveden. Odvisno od funkcij določene beljakovine lahko vpliva na številne organske sisteme v telesu.

Ugotovljeni so bili vsaj štirje različni geni, ki vodijo v genetsko nagnjenost k razvoju HLH. Genetska nagnjenost pomeni, da ima oseba gen ali gene za določeno motnjo, vendar se motnja ne bo razvila, razen če drugi dejavniki pomagajo sprožiti motnjo. Identificirani so bili štirje geni - to so PRF1 (družinska hemofagocitna limfocitoza tipa 2), UNC13D (družinska hemofagocitna limfocitoza tipa 3), STX11 (družinska hemofagocitna limfocitoza tipa 4 in STXBP2 (družinska hemofagocitna limfocitoza tipa 1).

Ti geni proizvajajo beljakovine, ki igrajo pomembno vlogo v imunskem sistemu. Imajo vlogo pri zaustavitvi ali ubijanju aktiviranih imunskih celic, ko niso več potrebne. Zaradi variacij (mutacij) v teh genih geni ne proizvajajo dovolj ali proizvajajo neučinkovite različice teh beljakovin. Posledično aktivirane imunske celice, ki jih je običajno treba onemogočiti ali uničiti, vztrajajo in delujejo ter sčasoma poškodujejo zdrave celice in tkiva.

Genetske bolezni so opredeljene s kombinacijo genov za določeno lastnost, ki jih najdemo na kromosomih, prejetih od očeta in matere. Podedovane motnje po recesivnem vzorcu se pojavijo, ko oseba podeduje isti variantni gen za isto lastnost od vsakega od staršev. Če oseba prejme en normalen gen in en gen za bolezen, bo nosilec bolezni, vendar običajno asimptomatska. Tveganje za prenos dveh pomanjkljivih staršev in posledično obolelega otroka je pri vsaki nosečnosti 25%. Tveganje za otroka, ki bo nosilec, tako kot starši, je pri vsaki nosečnosti 50%. Verjetnost, da bo otrok prejel normalne gene od obeh staršev in bo genetsko normalen za to lastnost, je 25%. Tveganje je enako za moške in ženske.

Nekateri ljudje imajo lahko različne variante, ki vplivajo na vsako kopijo enega od genov bolezni (kompleksni heterozigoti), drugi pa imajo lahko digenično dedovanje. Digenicna dediščina pomeni, da imajo nenormalno varianto v dveh različnih genih, za katere je znano, da so povezani s hemofagocitno limfohistiocitozo.

Pri nekaterih bolnikih je hemofagocitna limfohistiocitoza del širše genetske motnje. Te motnje vključujejo Griszellijev sindrom tipa 2, Chédiak-Higashijev sindrom, X-vezani limfoproliferativni sindrom, pomanjkanje interlevkin-2-inducirane T-celične kinaze, pomanjkanje CD27, Germansko-Pudlakov sindrom, intoleranca za lizinurične beljakovine in kronična granulomatozna bolezen. Pri nekaterih bolnikih je lahko edina klinična težava hemofagocitna limfohistiocitoza.

- Sekundarna hemofagocitna limfohistiocitoza.

Pri osebah s sekundarno (ali pridobljeno) HLH se bolezen razvije zaradi povečanega patološkega odziva imunskega sistema, ki se pojavi iz neznanih razlogov. Družinske anamneze te motnje ni in znanih genetskih dejavnikov ni mogoče ugotoviti. Pogoji, ki lahko privedejo do sekundarne hemofagocitne limfohistiocitoze, vključujejo zlasti virusne okužbe Epstein-Barr virusdruge okužbe, vključno z bakterijskimi, virusnimi in glivičnimi okužbami, oslabljenim ali oslabljenim imunskim sistemom, avtoimunske bolezni, avtoinflamatorne bolezni, revmatološke bolezni, kot je juvenilni idiopatski artritis, presnovne motnje. in raka podoben ne-Hodgkinov limfom.

Natančen način, na katerega ti predisponirajoči pogoji povzročajo znake in simptome, zlasti kako povzročijo neučinkovit, nenormalen imunski odziv pri hemofagocitni limfohistiocitozi, ne v celoti študiral.

Prizadete populacije

Hemofagocitna limfohistiocitoza najpogosteje prizadene dojenčke ali majhne otroke, lahko pa prizadene ljudi vseh starosti. Bolezen enako prizadene dečke in dekleta. Odrasli moški so nekoliko bolj verjetni kot ženske. Natančna pogostnost in razširjenost nista znani. Redke motnje so pogosto napačno diagnosticirane ali napačno diagnosticirane, zato je težko določiti pravo pogostost v splošni populaciji. Približno 25% ljudi s tem stanjem je družinskih.

Simptomatske motnje

Simptomi naslednjih bolezni so lahko podobni simptomom hemofagocitne limfohistiocitoze, zato je zelo pomembno, da te motnje ločimo od nje.

Obstaja veliko različnih stanj, ki imajo lahko znake in simptome, podobne tistim pri hemofagocitni limfohistiocitozi. Tej vključujejo

• Di Georgijev sindrom (Di Georgie);
• Kawasakijeva bolezen;
• tuberkuloza;
• lišmanioza;
• sindrom disfunkcije več organov;
• encefalitis;
• reakcija zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS);
• avtoimunski limfoproliferativni sindrom;
• trombotična trombocitopenija purpura;
• hemolitični uremični sindrom.

Bolezen jeter nekatere okužbe pa so lahko podobne tudi hemofagocitni limfohistiocitozi.

Diagnostika

Diagnoza temelji na prepoznavanju značilnih simptomov, podrobni anamnezi bolnika, temeljiti klinični oceni in različnih specializiranih testih. Objavljene so bile smernice, ki podrobno opisujejo merila, potrebna za diagnosticiranje HLH. Če je prisotnih pet od naslednjih osmih simptomov, se lahko postavi klinična diagnoza.

Teh osem simptomov vključuje:

• vročina;
• povečanje vranice (splenomegalija);
• nizke ravni rdečih krvnih celic, belih krvnih celic ali trombocitov (citopenija);
• nenormalno visoke ravni maščobe, imenovane trigliceridi, v krvi (hipertrigliceridemija) ali nizke ravni določenih beljakovin za strjevanje krvi (hipofibrinogenemija);
• uničenje krvnih celic z makrofagi (hemofagocitoza) v kostnem mozgu;
• nizka ali odsotna aktivnost naravnih celic ubijalk;
• Nenormalno visoke ravni beljakovin v krvi, ki se vežejo na železo (feritinemija)
• povišane ravni topnega receptorja za interlevkin-2 (sCD25), specializirane beljakovine, ki se kopiči v krvi ob stimulaciji imunskega sistema.

Ker so simptomi hemofagocitne limfohistiocitoze nespecifični, lahko bolniki pogosto preživijo dolgotrajno bolezen in so pred diagnozo hospitalizirani.

- Analize.

Zdravniki lahko naročijo krvne preiskave za določitev skupnega števila krvnih celic, ki merijo ravni rdečih krvnih celic, belih krvnih celic in trombocitov. Krvni testi lahko odkrijejo tudi nenormalno visoke ravni feritina ali visoke ravni trigliceridov. Zdravniki lahko uporabijo tudi krvne preiskave za iskanje znakov okužbe v krvi in ​​opravijo teste, s katerimi ugotovijo, kako dobro so nastali krvni strdki (študije koagulacije). Zdravniki lahko naročijo tudi teste, ki lahko ocenijo zdravje in delovanje jeter.

Včasih biopsija kostnega mozga (kirurška odstranitev in mikroskopski pregled vzorca tkiva) in preverite, ali obstajajo znaki hemofagocitoze, znaki okužbe ali nalezljivih organizmov ali zastoji makrofagi.

Molekularno genetsko testiranje lahko potrdi diagnozo hemofagocitne limfohistiocitoze pri nekaterih bolnikih. Molekularno genetsko testiranje lahko zazna mutacije v enem od štirih znanih genov povzročajo družinske oblike te motnje, vendar je na voljo le kot specializirana diagnostična storitev laboratorije.

Standardno zdravljenje

Zdravljenje hemofagocitne limfohistiocitoze je namenjeno odpravi posebnih simptomov, ki se pojavijo pri vsaki osebi. Zdravljenje lahko zahteva usklajeno prizadevanje skupine strokovnjakov. Pediatri, specialisti za diagnosticiranje in zdravljenje krvnih bolezni (hematologi), specialisti za diagnosticiranje in zdravljenje raka (onkologi), specialisti za diagnosticiranje in zdravljenje bolezni imunski sistem (imunologi), genetiki (za družinske oblike), socialni delavci in drugi zdravstveni delavci bodo morda potrebovali sistematično in celostno načrtovanje zdravljenje. Psihosocialna podpora je pomembna tudi za vso družino. Genetsko svetovanje je lahko koristno za prizadete in njihove družine.

Posebni terapevtski postopki in posegi se lahko razlikujejo glede na številne dejavnike, kot je osnovni vzrok; prisotnost ali odsotnost določenih simptomov; splošna resnost simptomov in motenj; starost in splošno zdravje osebe; in / ali drugih elementov. Odločiti se je treba o uporabi posebnih režimov zdravil in / ali drugih načinov zdravljenja zdravniki in drugi člani zdravniške ekipe po skrbnem posvetovanju s pacientom, glede na njegove posebnosti Ovitek; temeljito razpravo o možnih koristih in tveganjih, vključno z možnimi stranskimi in dolgoročnimi učinki; preference bolnika; in drugi pomembni dejavniki.

Žrtve, katerih splošno zdravstveno stanje je dovolj močno, se lahko zdravijo zaradi osnovne bolezni, na primer zdravila za zdravljenje osnovne okužbe ali ustrezno zdravljenje avtoimunskih bolezni ali raka. Zdravljenje osnovnega stanja lahko odstrani sprožilec, ki je privedel do nenormalnega odziva imunskega sistema.

Žrtve, katerih zdravstveno stanje se slabša, potrebujejo takojšnje zdravljenje, specifično za HLH. Leta 1994 je društvo histiocitov objavilo smernice za zdravljenje tega stanja (HLA-94). Objavljene so bile tudi študije iz leta 2004 (HLA-2004), ki so bile nekoliko drugačne.

Ti režimi zdravljenja vključujejo kemoterapijo in zdravila, ki zavirajo imunski sistem (imunosupresivi). Ciljajo in uničujejo preveč aktivne celice imunskega sistema, kar zmanjšuje smrtno nevarno vnetje, značilno za hemofagocitno limfohistiocitozo.

Po začetnem zdravljenju, ki traja približno 8 tednov, se bolniki postopoma izločijo iz drugih zdravil. Če se žrtve niso dobro odzvale na to zdravljenje, se lahko priporoči alogenska presaditev matičnih celic. To zdravljenje je priporočljivo tudi za ljudi z mutacijami znanih genov HLH, centralnega živca sistema in raka krvi (hematološka maligna neoplazma), ki se ne odziva zdravljenje.

Alogenska presaditev matičnih celic je postopek, pri katerem se matične celice prizadete osebe nadomestijo z izvornimi celicami ustreznega zdravega darovalca. Matične celice so posebne celice v kostnem mozgu, ki proizvajajo različne vrste krvnih celic (na primer rdeče krvne celice, bele krvne celice, trombocite).

Bolniki prejemajo visoke odmerke kemoterapije ali obsevanja za uničenje izvornih celic. Matične celice se nato nadomestijo s celicami darovalci. Alogenska presaditev matičnih celic je visoko tvegan postopek s potencialnimi stranskimi učinki.

Nekateri ljudje bodo morda potrebovali transfuzijo krvi, ker imajo nizke ravni rdečih krvnih celic ali trombocitov v obtoku. Nekateri zdravniki lahko priporočijo antibiotike za preprečevanje okužbe (profilaktična terapija).

Leta 2018 je bil zdravilo Hamifant (emapalumab) odobreno za zdravljenje pediatričnih in odraslih bolnikov s primarno HLH v ki imajo neodzivno, ponavljajočo se ali progresivno bolezen ali ki ne prenašajo tradicionalne HLH terapija.

Napoved

Skupna umrljivost je 50%. Neželeni prognostični dejavniki so vključevali HLH, povezano z malignimi novotvorbami, z polovica bolnikov je umrla po 1,4 mesecih, v primerjavi z 22,8 meseca pri bolnikih s HLH, ki niso povezani z tumor.

Pri nekaterih je sekundarna HLH lahko omejena, saj lahko bolniki popolnoma okrevati po prejemu samo podporne oskrbe (npr. samo intravensko imunoglobulin). Vendar pa je dolgotrajna remisija brez uporabe citotoksične in imunosupresivne terapije malo verjetna pri večini odraslih s HLH in pri bolnikih s centralnim živčnim sistemom (glava in / ali hrbtenica) možgane).