Karcinoidni sindrom: kaj je to, znaki, zdravljenje, prognoza

Kaj je karcinoidni sindrom?

Karcinoidni sindrom se nanaša na skupino simptomov, ki jih povzroča sistemsko sproščanje različnih vrst humoralnih dejavnikov, npr kot polipeptidi, biogeni amini in prostaglandini, predvsem iz dobro diferenciranih nevroendokrinih tumorji. Prej so bili dobro diferencirani nevroendokrini tumorji znani kot karcinoidni tumorji. Nevroendokrini tumorji izvirajo iz enterokromafinskih celic, ki so v našem telesu vseprisotne. Poročali so, da le približno 10% nevroendokrinih tumorjev povzroči karcinoidni sindrom.

Znaki in simptomi

Karcinoidni sindrom se pojavi pri približno 10% karcinoidnih tumorjev in se pojavi, ko vazoaktivne snovi iz tumorjev vstopijo v sistemski krvni obtok, pri čemer se izognejo uničenju v jetrih. Če je primarni tumor iz prebavil (torej sproščanje serotonina v jetrno portalno cirkulacijo), karcinoidni sindrom običajno ne nastopi, dokler se bolezen ne razvije dovolj, da zavira sposobnost jeter, da presnavljajo sproščeni serotonin.

• Rdečica: Najpomembnejši klinični znak je zardevanje kože, običajno glave in zgornjega dela prsnega koša.
• Driska: Lahko je povezan s krči v trebuhu. Ta simptom je povezan z delovanjem serotonina, histamina in gastrina.
• Bolečine v trebuhu: izhaja iz hepatomegalija, obstrukcija tankega črevesa ali pomanjkanje kisika v tankem črevesju.
• Bronhospazem, ki ga lahko povzroči histamin ali serotonin, prizadene približno 15% bolnikov s karcinoidnim sindromom in ga pogosto spremlja pordelost kože, kihanje in kratka sapa.
• Karcinoidna bolezen srca: 19% do 60% bolnikov s karcinoidnim sindromom razvije karcinoidno bolezen srca. Serotonin povzroča fibrozo desnih srčnih zaklopk, zlasti trikuspidalne zaklopke.

Vzroki

Karcinoidni sindrom najpogosteje povzročajo nevroendokrini tumorji srednjega črevesja, ki metastazirajo v jetra. Nevroendokrini tumorji sprednjega in zadnjega črevesa redko povzročajo tudi karcinoidni sindrom. Nevroendokrini tumorji se najpogosteje pojavijo v prebavilih (približno 70%), nato pa v dihalih (približno 25%). Nevroendokrini tumorji se redko pojavijo na drugih področjih, kot so jajčniki, moda in ledvice.

Epidemiologija

Nevroendokrini tumorji so relativno redki tumorji. Kot je navedeno zgoraj, le približno 10% nevroendokrinih tumorjev povzroči karcinoidni sindrom. SEER (Nacionalni program za nadzor, epidemiologijo in rezultate Nacionalnega inštituta za raka je vir epidemioloških informacij o pojavnost in preživetje raka v Združenih državah) je incidenca nevroendokrinih tumorjev v coni brez trebušne slinavke, prilagojena starosti, 4,7 na 100 000. Pojavnost nevroendokrinih tumorjev narašča. Pojavnost nevroendokrinih tumorjev, vključno z ne-trebušno slinavko in trebušna slinavka, se je med letoma 1973 in 2004 povečal z 1,09 na 5,25 na 100.000 (po podatkih SEER). To povečanje obolevnosti v zadnjih desetletjih je verjetno posledica povečanja števila endoskopskih in radiografskih študij. Incidenca je odvisna od spola in rase. Nedavni podatki kažejo, da je incidenca nevroendokrinih tumorjev večja pri temnopoltih moških kot pri Evropejcih (6,46 v primerjavi s 4,6 na 100.000). Razmerje pojavnosti tumorjev pri moških in ženskah je skoraj enako, pri moških je nekoliko višje. Povprečna starost pri diagnozi nevroendokrinih tumorjev je od 55 do 60 let.

Patofiziologija

Patofiziologija karcinoidnega sindroma temelji na dejstvu, da biološko aktivni amini in peptidi vstopijo v sistemski krvni obtok in pobegnejo iz presnove prvega prehoda v jetrih. Običajno so ti biološko aktivni proizvodi v jetrih inaktivirani. Vendar pa v primerih nevroendokrinih tumorjev z metastazami v jetrih ti biološko aktivni produkti bodisi neposredno vstopijo v sistemski obtok ali pa se zaradi motnje delovanja jeter ne inaktivirajo.

Manj pogosto se lahko karcinoidni sindrom pojavi brez jetrnih metastaz v pogojih, kot je primarni tumor črevesja, ki je zelo razširjen metastaze v retroperitonealnih bezgavkah, tumorju jajčnikov ali bronhialnem karcinoidu, ki sproščajo bioaktivne amine neposredno v sistemsko pretok krvi.

Nevroendokrini tumorji izločajo približno 40 vrst biološko aktivnih aminov in peptidov. Najpogostejši so serotonin, histamin, tahikinini, kalikrein in prostaglandini. Večina kliničnih manifestacij je povezanih s serotoninom, ki je končni produkt presnove triptofana.

Običajno se le 1% triptofana pretvori v serotonin. Vendar pa se v primeru nevroendokrinih tumorjev do 70% triptofana presnovi v serotonin. Serotonin je podvržen oksidativnim reakcijam, ki vodijo v nastanek 5-hidroksiindoleocetne kisline (5-HIAA) preko aldehid dehidrogenaze, ki se nato izloči z urinom.

Serotonin povzroča povečano gibljivost in prekomerno izločanje prebavil, kar vodi v drisko. Ker je večina triptofana usmerjena na pot serotonina z nevroendokrinimi tumorji, to vodi v pomanjkanje triptofana, ki je potreben za sintezo niacina. Zato pomanjkanje niacina povzroči pelagro, ki se kaže v triadi dermatitis, demenco in driska. Prostaglandini sodelujejo tudi pri povečanju črevesne gibljivosti in izločanju tekočine v prebavnem traktu, kar povzroča drisko.

Karcinoidni tumorji prednjega dela črevesja in pljuč nimajo aromatskega encima L-aminokisline dekarboksilaze, ki presnavlja 5-hidroksitriptofan v serotonin. Tako karcinoidni tumorji pljuč in prednjega črevesa ne proizvajajo serotonina. Po drugi strani pa nevroendokrini tumorji v zadnjem delu trebuha običajno ne proizvajajo bioaktivnih hormonov.

Pljučni karcinoidni tumorji proizvajajo predvsem histamin, ki lahko povzroči atipično zardevanje in srbenje. Za eritem so zaradi vazodilatacijskega delovanja odgovorni tudi tahikinini (snov p, nevrokinin A, nevropeptid k).

Diagnostika

Za določeno stopnjo kliničnega suma je najbolj uporaben začetni test določitev ravni 5-hidroksiindoleocetne kisline, končnega produkta presnove serotonina, v dnevni urin. Bolniki s karcinoidnim sindromom običajno izločajo več kot 25 mg 5-HIAA na dan.

- Vizualizacijske študije.

Za lokalizacijo primarnih lezij in metastaz je začetna slikovna metoda oktreoscan, kjer je označena analogi somatostatina indija-111 (oktreotid) se uporabljajo v scintigrafiji za odkrivanje tumorjev, ki izražajo receptorje somatostatin. Mediana stopnje odkrivanja z oktreoskanom je približno 89%, v nasprotju z drugimi slikarskimi tehnikami, kot sta računalniška tomografija (CT) in MRI, s stopnjo odkrivanja okoli 80%. Analogi somatostatina, označeni z galijem-68, kot je 68Ga-DOTA-oktreotat (DOTATATE), izvedeni na PET / CT skenerju, so boljši od običajnega oktreoskana.

Običajno so na CT-ju v mezenteriju vidne spremembe, podobne pajku / raku, zaradi fibroze, ki jo povzroči sproščanje serotonina. PET / CT z 18F-FDG, ki meri povečano presnovo glukoze, lahko pomaga tudi pri lokalizaciji karcinoidnih lezij ali oceni metastaz. Kromogranin A in trombocitni serotonin sta povišana.

Transtorakalni ehokardiogram kaže zadebelitev zaklopk in zmanjšano gibljivost zaklopk. MRI srca je uporaben za prikaz anatomije in delovanja prekatov.

- Lokalizacija tumorja.

Lokalizacija tumorja je lahko zelo zapletena. Pri zaužitju barija in naknadnem pregledu črevesja se lahko včasih pojavi oteklina. V zadnjem času je bila za lokalizacijo tumorja uporabljena kapsula video endoskopija. Laparotomija je pogosto dokončen način za lokalizacijo tumorja. Oktreoskan je druga oblika lokalizacije tumorja. Indij-111 se injicira v veno, kjer tumorji vzamejo radionuklid indija-111 in postanejo vidni na skenerju. Samo tumorji prevzamejo somatostatin snov indij-111, zaradi česar je pregled učinkovit.

Zdravljenje

Obstajajo različni načini zdravljenja karcinoidnega sindroma, ki vključujejo analoge somatostatina, terapevtsko terapijo, namenjeno jetra, kirurško odstranjevanje v zgodnjih fazah nevroendokrinih tumorjev nizke stopnje in kemoterapija za zdravljenje slabo diferenciranih nevroendokrinih tumorjev ali neodpornih karcinoidni sindrom.

Kirurgija ima ključno vlogo pri zdravljenju karcinoidnega sindroma z ali brez metastaz. Če je mogoče, vedno razmislite o kirurški resekciji primarnega tumorja, pa tudi o vozličnih in jetrnih metastazah, da zmanjšate obremenitev tumorja.

- Zdravstveno vodenje.

Za zdravljenje sta na voljo dva analoga somatostatina: oktreotid in lanreotid. Somatostatin je aminokislinski peptid, ki je zaviralni hormon, ki ga sintetizirajo parakrine celice v celotnem prebavnem traktu. Zavira sproščanje večine endokrinih hormonov iz prebavil. Približno 80% nevroendokrinih tumorjev ima receptorje za somatostatin. Uporaba analoga somatostatina zavira sproščanje biogenih aminov, kar ima za posledico nadzor simptomov, kot so navali vročine in driska.

Oktreotid je na voljo kot kratkodelujoča podkožna injekcija, pa tudi kot skladišče za intramuskularno injiciranje (Sandostatin® LAR), ki ga lahko dajemo mesečno. Bolniki morajo začeti z 20–30 mg IM vsake štiri tedne in morda bodo morali postopoma povečati odmerek. Kratkodelujoči oktreotid se lahko uporablja pri bolnikih s hudimi ali neodzivnimi simptomi.

Lanreotid je dolgotrajno zdravilo (depo somatulin), ki se daje v odmerku od 60 do 120 mg vsake štiri tedne. Ima enako moč kot oktreotid.

Oba analoga somatostatina olajšata simptome pri 50–70% bolnikov in biokemične odzive pri 40–60% bolnikov. Številne študije so pokazale, da oktreotid in lanreotid zavirata tudi proliferacijo tumorskih celic.

Najpogostejši neželeni učinki, povezani z analogi somatostatina, so slabost, napihnjenost in steatorrejo, ki jo povzroča malabsorpcija trebušne slinavke. Dodatki encimov trebušne slinavke običajno pomagajo ublažiti neželene simptome. Zaradi zmanjšane motorične sposobnosti in krčenja žolčnika zaradi zaviralnega učinka somatostatina pri bolnikih obstaja tveganje za nastanek žolčne usedline in žolčni kamni.

- Operacija.

Pri bolnikih z nevroendokrinimi tumorji bronhijev s karcinoidnim sindromom, diagnosticiranim v zgodnji fazi, kirurška resekcija tumorja vodi do popolnega ozdravitve karcinoidnega sindroma. Pri bolnikih s kirurško resektabilnimi jetrnimi metastazami, kirurško resekcijo ali delno hepatektomijo se simptomi izboljšajo. Poročali so, da pri bolnikih s hudo tumorsko obremenitvijo in obsežno metastatsko boleznijo paliativna citoreduktivna operacija ali operacija za odstranitev tumorja izboljša simptome, obolevnost in smrtnost. Med operacijo se lahko predlaga tudi selektivna holecistektomija, da se prepreči nastanek usedline žolčnega trakta in nastanek žolčnih kamnov, do katerih lahko pride pri analogni terapiji somatostatin. Endoskopska resekcija zgodnjih nevroendokrinih tumorjev želodca in danke (manj kot 1 cm) lahko vodi do popolnega okrevanja od karcinoidnega sindroma.

Pri bolnikih z nevroendokrinimi srčnimi tumorji s hudo trikuspidalno regurgitacijo lahko zamenjava trikuspidalne zaklopke zmanjša smrtnost.

Bolnik, ki ni kandidat za operacijo, ima pa višjo stopnjo obremenitev tumorja, zlasti z jetrnimi metastazami, transarterijska kemoembolizacija.

- Odporni simptomi.

Za bolnike z neodzivnimi simptomi so na voljo naslednje možnosti zdravljenja:

1. Dodatni odmerki kratkodelujočega oktreotida ali pogostejši deponi oktreotida ali lanreotida (vsake tri tedne namesto na štiri tedne).
2. Telotristat: peroralni zaviralec triptofan hidroksilaze, nedavno odobren za zdravljenje karcinoidnega sindroma, za uporabo v kombinaciji z analogi somatostatina za nadzor driske. Predpisano je v odmerku 250 mg 3 -krat na dan z obroki.
3. Interferon: Interferon alfa se lahko uporablja pri bolnikih, ki se ne odzivajo na analog somatostatina. Interferon deluje tako, da ustavi celični cikel v tumorskih celicah, stimulira T celice in zavira angiogenezo tumorskih celic, kar povzroči nekrozo tumorja.
4. Antidiarei, kot so loperamid, lomotil, holestiramin (zlasti za tiste, ki so imeli operacijo črevesja).
5. Sistemska terapija. Najpogostejša citotoksična kemoterapija, ki se uporablja za karcinoidni sindrom, je everolimus, ki je zaviralec mTOR. Pokazalo se je, da Everolimus izboljšuje simptome s povečanjem očistka 5-HIAA, vendar študije niso pokazale izboljšanja preživetja brez bolezni.
6. Radioligandna terapija s peptidnimi receptorji za dostavo ciljnega sevanja tumorjem, ki izražajo receptor za somatostatin.

- Preprečevanje in zdravljenje karcinoidne krize.

Karcinoidna kriza: Bolniki s karcinoidnim sindromom lahko doživijo hudo hemodinamsko nestabilnost zaradi hudih akutnih napadov trajne hiperemije z bronhospazmom in hipotenzijo. Dejavniki, ki lahko sprožijo karcinoidno krizo, so pomirjevala, anestetiki, kateholamini, operacija in tumorska nekroza. To je posledica nenadnega sproščanja velike količine vazoaktivnih spojin.

Pri vseh bolnikih z metastazami je treba določiti dnevno raven 5-HIAA v urinu. S povečanjem je treba profilaktično predpisati oktreotid. Pri bolnikih z delujočimi tumorji ali z jetrnimi metastazami je predoperativna uporaba oktreotida od 300 do 500 μg IM / za preprečevanje karcinoidne krize. Med operacijo bo morda potrebno dodatno odmerjanje. Izogibati se je treba adrenergičnim sredstvom za uravnavanje krvnega tlaka, ki imajo lahko paradoksalen učinek.

Če pride do karcinoidne krize, je treba oktreotid 500–1000 mcg intravensko dati kot bolus, čemur sledi neprekinjena infuzija v odmerku 50–200 mcg / uro. V primeru intraoperativne hipotenzije se je treba izogibati kalciju in kateholaminom, saj ovirajo sproščanje mediatorjev iz tumorja.

- Priporočila za ehokardiogram.

Bolniki z znatnim povečanjem (več kot petkrat nad zgornjo mejo normalne vrednosti) serumskega serotonina / 5-HIAA v urinu, znaki in simptomi karcinoidne bolezni srca, ali če je načrtovan večji kirurški poseg, ga je treba izvesti ehokardiogram.

Napoved

Napoved se razlikuje od bolnika do bolnika. Ta se giblje od 95% petletnega preživetja pri lokalizirani bolezni do 80% petletnega preživetja pri bolnikih z jetrnimi metastazami. Mediana časa preživetja od začetka zdravljenja z oktreotidom se je povečala na približno 12 let.