Hipogamaglobulinemija: kaj je to, vzroki, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je hipogamaglobulinemija?

Hipogamaglobulinemija Je bolezen, ki jo povzročajo nizke ravni serumskega imunoglobulina ali protiteles. Imunoglobulini so glavne sestavine humoralnega imunskega sistema in so sposobni prepoznati antigene, sprožiti biološki odziv in odpraviti vir okužbe. Hipogamaglobulinemija je najpogostejša motnja primarne imunske pomanjkljivosti, ki prizadene večino bolnikov z oslabljeno imunostjo. Motnjo je mogoče diagnosticirati v otroštvu ali odrasli dobi. Začetek se običajno pojavi v drugem ali tretjem desetletju življenja; klinični znaki primarne hipogamaglobulinemije pa se lahko pojavijo v kateri koli starosti. Klinične manifestacije so redke, vendar so poročali pri bolnikih, starejših od 50 let.

Stanje nagiba otroke in odrasle k ponavljajočim se okužbam, alergijam, novotvorbam in avtoimunske bolezni. Prejšnji klinični dokazi kažejo, da se te motnje razvijejo v otroštvu, zdaj pa se vse pogosteje pojavljajo pri odraslih. Pogosta variabilna imunska pomanjkljivost (CVID) je pogosto vzrok za hipogamaglobulinemijo pri odraslih in povezano z X

agammaglobulinemija (CSA) je najpogostejši pri pediatrični populaciji.

Simptomi in znaki

Za hipogamaglobulinemijo je običajno značilna zgodovina ponavljajočih se, kroničnih ali atipičnih okužb. Te okužbe vključujejo, vendar niso omejene na: bronhitisušesne okužbe (otitis), meningitis, pljučnicaokužbe sinusov (sinusitis) in kožne okužbe. Takšne okužbe lahko poškodujejo organe in povzročijo resne zaplete. Drugi simptomi hipogamaglobulinemije vključujejo kronično drisko in zaplete po cepljenju z živimi cepivi. Nekateri simptomi kronične poškodbe so lahko povezani s ponavljajočo se okužbo. Na primer, dispneja, kronični kašelj in tvorba sputuma lahko kažejo na prisotnost bronhiektazije. Bolečine v sinusih, izcedek iz nosu in postnazalni izcedek lahko kažejo na prisotnost kroničnega sinusitisa. Driska steatoreja pa lahko kaže na malabsorpcijo.

Pri dojenčkih s prehodno neonatalno hipogamaglobulinemijo (THN) se simptomi običajno kažejo skozi 6-12 mesecev po rojstvu, simptomi običajno vključujejo pogoste okužbe ušes, okužbe sinusov in pljuča. Drugi simptomi vključujejo okužbe dihal, alergije na hrano, dermatitis, okužbe sečil in okužbe prebavil.

Vzroki in dejavniki tveganja

Hipogamaglobulinemija je lahko primarna ali sekundarna. Primarne imunske pomanjkljivosti so posledica genetskih motenj in / ali kromosomskih nepravilnosti med razvojem imunskega sistema. Sekundarne vzroke običajno povzroči zunanji ali pridobljeni dejavnik, na primer jemanje kortikosteroidi ali imunosupresivi, prehranske motnje, okužbe, kemoterapija, maligne novotvorbe, nefrotski sindrom, druge presnovne bolezni in nevarne okoljske razmere. Pomembno je razlikovati med primarnimi in sekundarnimi vzroki hipogamaglobulinemije, da se zagotovi ustrezno zdravljenje.

Kategorije primarnih humoralnih imunskih pomanjkljivosti vključujejo X-vezano agamaglobulinemijo, OVID, sindrom hiper-IgM, selektivno / izolirano pomanjkanje imunoglobulina (Ig) in prehodna hipogamaglobulinemija zgodaj starost.

- X-vezana agamaglobulinemija (CSA) ali Brutonova agammaglobulinemija.

To je prva bolezen primarne imunske pomanjkljivosti z ugotovljenim genetskim vzrokom. Mutacija, opažena v genu Brutonove tirozin kinaze (TKB), je pomemben sestavni del zorenja celic B. To vodi do pomanjkanja plazemskih celic z nizko koncentracijo Ig in zato do pomanjkanja humoralnega odziva. Primarno dedovanje agammaglobulinemija je X-vezan, večina mutacij je družinskih z več avtosomno recesivnimi oblikami.

- Splošna variabilna imunska pomanjkljivost (GVID), variabilna pan-hipogamaglobulinemija).

OVID je opredeljen z imunsko disfunkcijo B celic, T celic in dendritičnih celic zaradi oslabljene sposobnosti B celic, da se diferencirajo v plazemske celice, kar zmanjša izločanje imunoglobulinov. Približno 25 do 50% bolnikov z AVID ima okvaro enega gena, ki lahko privede do molekularne pomanjkljivosti, epigenetske spremembe, ki vplivajo na izražanje genov, nenormalnosti imunskih celic, kot so dobiček apoptoza B celice in motnje proizvodnje protiteles. Genetske okvare vključujejo mutacije v jedru, citoplazmi ali celični površini in so lahko avtosomno dominantne ali recesivne. Notranja okvara celic B lahko igra vlogo, saj vključuje mutacije v CD19 pri 16p11.2, kar povzroči pomanjkanje CD19. Drug identificiran gen je transmembranski aktivator, kalcijev modulator in interaktor ciklofilinskega liganda, ki vpliva na zorenje B celic. OVID s pomanjkanjem liganda ciklofilinskega interaktorja, vključno z genom TACI pri 17p11.2, je še ena dobro znana mutacija. Napake v genu receptorja faktorja tumorske nekroze (TNF) so bile raziskane in so tudi vpletene. Druge okvare T celic z mutacijami v ICOS, 2q33 (OVID s pomanjkanjem ICOS), SH2DIA (odgovoren za X-vezane limfoproliferativne sindrome), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Faktor aktiviranja celic B iz družine receptorjev faktorja tumorske nekroze) in 2 gena, ki kodirata DNA metiltransferazo (DNMT3B in ZBTB24). Bolniki s pomanjkanjem OVID in IgA imajo skupno genetsko podlago. OVID je pogost pri bolnikih s sorodnikom pomanjkanja IgA prve stopnje, pri nekaterih bolnikih s pomanjkanjem IgA pa se lahko kasneje razvije panhipogamaglobulinemija.

- Prehodna hipogamaglobulinemija novorojenčkov (TGN).

Za motnjo je značilna hipogamaglobulinemija z ustreznim odzivom protiteles. Opazimo ga v prvih treh do šestih mesecih življenja zaradi podaljšanja fiziološko nižje ravni imunoglobulinov. Ravni Ig se pri večini otrok normalizirajo do 3. leta starosti (starostni razpon 2-6 let). Vzrok ni znan, vendar je bilo predlaganih več teorij, vključno z nezmožnostjo celic T, da stimulirajo sintezo celic B in protitelesa, zatiranje produkcije IgG materinega IgG, nizke ravni kritičnih citokinov in dedno genetsko mutacije.

- Selektivno pomanjkanje imunoglobulina A (IgA).

Znižane ravni ali popolna odsotnost IgA tako v serumu kot v sekretorni obliki (IgA <10 mg / dL). B celice so fenotipsko normalne. Selektivno pomanjkanje IgA ima avtosomno dominantno dedovanje s spremenljivo ekspresijo. Poročali so, da kromosomske nepravilnosti in mutacije v JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 so potencialni vzrok selektivnega pomanjkanja IgA. Sekundarno pomanjkanje IgA so odkrili pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, kot so fenitoin, D-penicilamin, pri katerih se je razvil OVID. Pojavlja se tudi pri stanjih, kot je ataksija-telangiektazija. Okužbe, kot so okužba s citomegalovirusom, Epstein-Barr virus, rdečka in toksoplazmozalahko povzroči tudi prehodno pomanjkanje IgA.

- Sindrom hiper-IgM.

Je redka motnja primarne imunske pomanjkljivosti, za katero so značilne normalne ali povišane ravni IgM z znižanimi vrednostmi IgG, IgA in IgE, ki ga povzročajo mutacije genov na kromosomu X in avtosomnih kromosomov, ki so odgovorni za prehod razreda celic B iz IgM v druge razrede protiteles. Na kromosomu X imajo aktivno vlogo geni liganda CD40 (sindrom hiper-IgM tipa 1) in NEMO (glavni modulator imunske pomanjkljivosti NF-κB, X-povezane hiper-IgM z ektodermalno displazijo). Avtosomno kromosomsko poškodbo opazimo pri treh genih, vključno z genom citidin deaminaze, ki ga povzroča aktivacija (AID, hiper-IgM 2 tip) na kromosomu 12, gen za glikozilazo uracil-DNA (UNG, tip 5 hiper-IgM) na kromosomu 12 in gen CD40 (tip 3 hiper-IgM) na kromosomu 20.

Epidemiologija

Prevalenca X-vezane agamaglobulinemije je približno 1 na 379 000 živorojenih otrok (1 na 190 000 moških novorojenčkov), registriranih v registru Združenih držav Amerike. Za Rusijo ni podatkov.

Od primarnih imunskih pomanjkljivosti je najpogostejša skupna spremenljivka po selektivnem pomanjkanju IgA imunske pomanjkljivosti, za katero poročajo, da ima visoko prevalenco 1 na vsakih 10.000–50.000 živorojenih otrok. OVID prizadene 1 od 25.000 ljudi, nekateri dokazi pa kažejo na večjo razširjenost v severnih Evropejcih. OVID v starostnih skupinah otrok se kaže predvsem po puberteti, vendar pri vseh bolnikih pri OVID ima približno 25% bolnikov v otroštvu ali adolescenci z najvišjo starostjo diagnoze 8 let. Razmerje med samci in samicami je približno 5: 3.

Prehodna hipogamaglobulinemija pri novorojenčkih se običajno diagnosticira retrospektivno in prevladuje pri moških z razmerjem moških in žensk 2: 1. Razlog ni znan.

Patofiziologija

Imunski sistem lahko proizvede več vrst protiteles za odstranitev številnih različnih antigenov. Imunoglobulini (Ig / Ig) so glikoproteini, ki jih proizvajajo plazemske celice, znane kot protitelesa, ki so prisotne v zunajcelični tekočini in serumu. Obstajajo različni razredi Ig, kot so IgG s podtipi 1-4, imunoglobulin A (IgA) s podtipi 1-2, IgM, IgD in IgE. Funkcije in življenjska doba podrazredov se razlikujejo: nekateri živijo tedne, drugi pa ure. Protiinfekcijsko imunost uravnavajo predvsem IgG, IgA in IgM.

Preklop razreda težke verige Ig se pojavi hitro po aktivaciji zrelih naivnih B celic. To vodi k prehodu z izražanja IgM in IgD na IgG, IgA ali IgE. Ta preklop izotipa protiteles nato okrepi imunski odziv z ustreznim odstranjevanjem patogena, ki je prvotno povzročil humoralni odziv. Obstajajo različni mehanizmi protiinfekcijske imunosti, na primer nevtralizacija antigena, aktivacija klasična pot komplementa z baktericidnim učinkom, od protiteles odvisna celična citotoksičnost in opsonizacija z fagocitoza. Med elektroforezo serumskih beljakovin se Ig premika predvsem na področju gama globulinov, normalne vrednosti pa se določijo glede na starost osebe. Spodaj so opisane različne kategorije in njihova patofiziologija.

- X-vezana agamaglobulinemija (CSA) ali Brutonova bolezen.

Brutonov gen za tirozin kinazo (gen TKB / Btk) je potreben za razvoj zrelih B celic. Mutacije v genu povzročajo nizke ravni plazemskih celic in imunoglobulinov, kar ima za posledico majhen ali nič humoralnega odziva. To lahko povzroči pomanjkanje imunoglobulinov (hipogamaglobulinemija) ali popolno odsotnost imunoglobulinov (agammaglobulinemija).

- Splošna variabilna imunska pomanjkljivost (OVID).

Pomanjkljive celice B povzročajo nizke ravni plazemskih celic in s tem nizke ravni imunoglobulina. Prisotne so napake v celicah T in dendritičnih celicah, ki povzročajo humoralno in celično posredovano okvaro imunskega odziva. OVID se določi na podlagi starostnih ravni serumske IG, odziva na imunizacijo (slaba oz odsoten), odsotnost globoke imunske pomanjkljivosti T-celic in vsa druga stanja imunska pomanjkljivost.

- Prehodna hipogamaglobulinemija novorojenčkov (TGN).

Pojavi se po 3-6 mesecih življenja z nizko koncentracijo imunoglobulinov zaradi prisotnosti materinih protiteles, ki prečkajo posteljico. To posredno povzroči imunosupresijo pri dojenčku. Poleg IgG lahko na tej stopnji zavremo tudi IgM in IgA. Pri večini otrok se ravni Ig normalizirajo do 3. leta. Bolniki s TGN imajo lahko ponavljajoče se okužbe ali pa nimajo simptomov. Diagnoza je lahko naključna, medtem ko se odkrijejo drugi vzroki.

- Selektivno pomanjkanje imunoglobulina A (IgA).

Glavna napaka je preklop razreda imunoglobulinov. B-limfocitov, ki prenašajo IgA, ni mogoče pretvoriti v plazemske celice, ki izločajo IgA. Pomanjkljivosti pomožnih T-celic, oslabljena signalizacija celic B in nenormalnosti citokinov lahko igrajo vlogo pri proizvodnji okvarjenih protiteles. Nalezljiva etiologija in pomanjkanje zdravil sta med drugim sekundarna vzroka.

- Sindrom hiper-IgM.

Je redka motnja primarne imunske pomanjkljivosti z normalnimi ali povišanimi imunoglobulini M in znižanimi imunoglobulini G, A in E.

Diagnostika

Diagnostična merila za hipogamaglobulinemijo, ki jih je določilo Evropsko društvo za preučevanje imunskih pomanjkljivosti, zahtevajo znatno znižanje koncentracije IgG, določeno vsaj za dva standardna odstopanja pod povprečjem za starost skupine. Razpon za zdrave odrasle je 8 do 12 g / L. V tej skupini je za hipogamaglobulinemijo diagnosticirano 2 standardna odstopanja pod povprečjem z ravnmi manj kot 5 g / L.

Zmanjšane izotipe IgA in IgM pogosto opazimo tudi pri nizki ravni IgG. IgM je glavni imunoglobulin, ki ga je med primarnim imunskim odzivom v izobilju, vendar je v intravaskularnem predelu. IgG je največ v vaskularnih in ekstravaskularnih regijah in sodeluje z različnimi fragmenti Fc na imunskih celicah, da aktivira pot komplementa. Merjenje IgG je ključno pri diagnozi hipogamaglobulinemije.

Zdravljenje

Zdravljenje vključuje:

1. ​Izogibanje okužbam izvajanje higiene rok s pitjem prečiščene vode in zagotavljanje ustrezne zaščite dihal.
2. Intravenozni imunoglobulini(IVIG). Intravensko nadomestno zdravljenje z imunoglobulini ima omejitve, saj nadomešča le IgG, ne pa tudi IgM ali IgA. Koncentracije imunoglobulina je treba spremljati vsakih 6 mesecev, odmerek pa prilagoditi glede na proizvodnjo IgG in težo bolnika. Imunoglobulinska terapija ni indicirana za THN ali stanja z normalnimi celicami B, vendar z nepravilnostmi v specifičnih protitelesih. Bolnike z visoko koncentracijo IgG in rahlo oslabljenim odzivom na cepljenje je mogoče pozorno spremljati. Neželeni učinki dajanja IVIG so lahko od vnetnih reakcij do redkih anafilaksija. Lahko se pojavi tudi glavobol, akutna odpoved ledvic, hemolitična anemija in nevtropenija. Bolnike, ki prejemajo IVIG, je treba za preprečitev protiteles IgA anafilaktične reakcije, ki jih povzročajo bolnikova protitelesa IgE proti IgA pri pripravi IVIG pri bolnikih z AVID ali pomanjkanje IgA. Bolniki s pomanjkanjem IgA normalno razvijejo protitelesa IgG in zato ne potrebujejo IVIG z> 99% IgG. Uporaba IVIG pri bolnikih s pomanjkanjem IgA lahko povzroči anafilaksijo.
3. Antibiotiki za aktivne okužbe ali preprečevanje in spremljanje kroničnih pljučne bolezniki jih povzroča ponavljajoča se pljučnica.
4. Sistemski glukokortikoidi lahko uporabljamo pri citopeniji, tudi visoki odmerki IVIG in rituksimaba kot adjuvansa, ki varčuje s steroidi, so se izkazali za koristne.
5. Presaditev hematopoetskih matičnih celick je mogoče narediti tudi pri ocenjevanju stroškov in razpoložljivosti IVIG -a. Če na zgornje zdravljenje ni odziva, lahko razmislimo o splenektomiji.
6. Priporočila za cepljenje: cepivo proti sezonski gripi za bolnike z visokim tveganjem. Priporočila se razlikujejo glede na stopnjo pomanjkanja protiteles. Pri hudih pomanjkljivostih živa oslabljena cepiva niso priporočljiva, vendar rutinsko cepljenje z inaktiviranimi cepivi, kot je npr gripa, HPV, antraksa in steklina. Urnik cepljenja za inaktivirana cepiva ali podenote je enak kot pri splošni populaciji z blago cepivom pomanjkanje protiteles, vendar je pomembno pretehtati koristi in možno škodo zaradi uvedbe živih oslabljenih cepiv prebivalstva.
7. Otroci s stalnimi sinopulmonalnimi simptomi potrebujejo alergijski test. Morda bodo za izključitev potrebovali alergijske teste astmo ali alergijske sprožilce, ki prispevajo k tem simptomom.
8. Ponavljajoče se okužbe ušes lahko povzročijo senzorinevralno izgubo sluha in zahtevajo avdiološki pregled težave s sluhom ali slab uspeh v šoli.

Napoved

Prognozo določajo predvsem pljučni zapleti in maligne novotvorbe. Uporaba antibiotikov in zdravljenje z IVIG sta zmanjšala smrtnost zaradi bakterijskih okužb. Zgodnji poseg lahko odloži ali prepreči zaplete, vendar obseg zamenjave IgG za preprečevanje zapletov ni jasen.

Ugotovljeno je bilo, da so bolniki s THN z nizko vsebnostjo IgM in IgA počasi okrevali, medtem ko so otroci, ki so bili dojeni dlje časa, hitreje okrevali. Pri bolnikih s sindromom hiper-IgM je smrtnost sekundarna zaradi oportunističnih okužb, malignih novotvorb in bolezni jeter/ žolčni trakt.

Zapleti

Pljučni zapleti lahko povzročijo skrajšanje pričakovane življenjske dobe tudi z zgodnjim odkrivanjem hipogamaglobulinemije. Glavni zaplet je razvoj bronhiektazije, ki se pojavi pri približno 20% bolnikov z ponavljajočimi se okužbami v anamnezi. To lahko povzroči poslabšanje respiratornih simptomov s povečanim bronhospazmom, ki se kaže kot obstruktivna in / ali restriktivna pljučna bolezen.

Za spremljanje zdravja pljuč je priporočljiva periodična računalniška tomografija z visoko ločljivostjo. Drug dolgotrajen zaplet je maligna neoplazma, ki se običajno pojavi v četrtem do petem desetletju življenja, za katero je priporočljivo natančno opazovanje. Uporaba visokih odmerkov intravenskih imunoglobulinov v zgodnji fazi bolezni lahko spodbudi bolj zdrav izid in zmanjša pljučne zaplete.