Kallmanov sindrom: kaj je to, simptomi, zdravljenje, prognoza

Kaj je Kallmanov sindrom?

Kallmanov sindrom (Kalmanov sindrom, SK) je prirojena oblika hipogonadotropnega hipogonadizma (HH), ki se kaže s hiposmijo (zmanjšan vonj) oz. anosmija (popolna izguba vonja). To zmanjšanje gonadalne funkcije je posledica neuspeha pri diferenciaciji ali migraciji nevronov, ki nastanejo embriološko v vohalni sluznici, preneseni v hipotalamus, ki deluje kot nevroni gonadotropin sproščajočega hormona (GnRG). Pomanjkanje hormona GnRH vodi v znižanje ravni spolnih steroidov, kar vodi v nezadostno puberteto in odsotnost sekundarnih spolnih značilnosti. Tipična diagnoza je, ko otrokova puberteta zamuja. Bolezen, prvič opisana leta 1944, je redka pediatrična genetska motnja, ki prizadene približno 1 od 48.000 ljudi. Zdravljenje vključuje vseživljenjsko hormonsko nadomestno zdravljenje. Vendar pa zdravljenje moških dojenčkov lahko vključuje zgodnjo hormonsko terapijo ali operacijo za popravljanje nespuščenih testisov (

kriptorhidizem). Na žalost imajo ti bolniki povečano tveganje za razvoj osteoporoza zaradi zmanjšane proizvodnje spolnih hormonov in so pogosto predpisani dodatki vitamin D in bisfosfonati.

Za Kallmanov sindrom je, tako kot za druga stanja hipogonadotropnega hipogonadizma (HH), značilno reproduktivne značilnosti, osredotočene na nezadostno puberteto med puberteto obdobje. Ti znaki lahko vključujejo nezadosten razvoj testisov zaradi volumna mod pri moških in nezmožnost začetka menstruacije (amenoreja) med ženskami. Slabo opredeljene sekundarne spolne značilnosti lahko vključujejo pomanjkanje sramnih dlak in nerazvite prsi. Mikropenis je lahko prisoten tudi pri majhnem deležu moških, kriptorhizem pa ob rojstvu. Vse te lastnosti so povezane z nizko koncentracijo luteinizirajočega hormona (LH) in folikle stimulirajoči hormon (FSH), kar posledično vodi do nizkega testosterona pri moških in estrogena in progesterona pri ženskah.

Poleg reproduktivnih primanjkljajev, značilnih za hipogonadotropni hipogonadizem, bodo prisotni tudi prisotni so tudi drugi neproduktivni znaki, ki so pogosto embriološke napake izvor. Kallmanov sindrom je opredeljen z dodatno manifestacijo anosmije ali hiposmije. Približno 60% bolnikov s pomanjkanjem GnRH ima občutek za vonj in jih je mogoče identificirati kot KS. razcep nepca in ustnicepogosta je tudi enostranska ledvična ageneza, hipodontija in razpoke rok ali nog. Prisotne so lahko tudi možganske motnje, vključno z motnjami centralnega sluha, zrcalnimi gibi rok (sinkineza) in ataksija. Opazili so tudi barvno slepoto in okvare očesnega stekla.

Znaki in simptomi

Večina primerov je v puberteti diagnosticiranih zaradi pomanjkanja pubertete, vendar je tudi možno sum na Kalmanov sindrom v otroštvu pri moških s kriptorhizmom, mikropenisom ali s tem povezano neproduktivnostjo znaki. Glavni klinični znaki so odsotnost popolne spontane pubertete in delna ali popolna okvara voha (anosmija) pri obeh spolih. Nezdravljeni odrasli samci imajo običajno zmanjšano kostno gostoto in mišično maso, zmanjšan volumen testisov (<4 ml), erektilna disfunkcija, zmanjšan libido in neplodnost. Nezdravljene odrasle ženske skoraj vedno doživijo primarno amenoreja z odsotnostjo, šibkim ali normalnim razvojem dojk. Redke manifestacije vključujejo enostransko (včasih dvostransko in s smrtjo ob rojstvu) ledvično agenezo, okvara sluha, razcep ustnice ali neba, bimanualna sinkineza, ageneza zob, ki traja po otroštvo.

Vzroki in dejavniki tveganja

Pravzaprav je Kalmanov sindrom posledica okvare hipotalamusnih nevronov GnRH ali njihove diferenciacije in migracije v hipotalamus med embrionalnim razvojem. Vzrok za to stanje je deden, lahko pa je posledica številnih različnih genetskih mutacij. Poročali so, da so mutacije v približno 40 različnih genih povezane s hipogonadotropnim hipogonadizmom (HH), vključno s Kalmanovim sindromom, in imajo majhne razlike v sekundarnih lastnostih. Najpogostejše napake, povezane s SC, so v genih ANOS1 in FGFR1, vendar približno 35 do 45% primerov ne pojasnijo trenutno ugotovljene genetske nepravilnosti. Klinično genetsko testiranje se lahko uporabi za identifikacijo specifičnih genov, vključenih v posameznega bolnika.

Posebej zanimiv je gen POLJUB 1, ki kodira signalno molekulo kisspeptina. Kisspeptin je močan pobudnik proizvodnje gonadoliberina (GnRH) v hipotalamusu, na njegovo proizvodnjo pa je znano, da vplivajo okoljski dejavniki.

Epidemiologija

Ena študija Kallmanovega sindroma na Finskem je ocenila incidenco KS v tej državi na 1 od 48.000. Stanje je dedno in ima recesivno dednost, vezano na X, kar vodi v povečanje njegove razširjenosti pri moških. Ta bolezen prizadene približno 1 od 30.000 moških in 1 od 125.000 žensk.

Patofiziologija

Gen KISS1 / Kiss1, ki kodira hormon kisspeptin, je dobro znan regulator reproduktivnih hormonov, ki specifično deluje pred GnRH. Raziskave kažejo, da imajo v nekaterih primerih bolniki s HH delecije in točkovne mutacije v KISS1R. Nevronska mreža kisspeptin se nahaja v preoptičnem in infundibularnem jedru hipotalamusa. To elegantno nevronsko vezje uravnava puberteto in reproduktivne funkcije človeka s signalizacijo izločanja GnRH, nato pa nadzira FSH in LH. Ničelni živec (živec 0, končni živec) je v literaturi opisan kot neškodljiva nevroanatomska struktura, povezan z gonadoliberinom in potencialno vključen v regulacijo reproduktivnih funkcij in vedenja oseba. Morda živčni ničelni aksoni GnRH nimajo samo kritične vloge pri razvoju in diferenciaciji hipotalamično-hipofizno-nadledvično osjo, lahko pa tudi samostojno sproži konceptualno moteče endokrinološke odzive oz. skupaj z nevronskim vezjem kisspeptina.

Diagnostika

Zgodovina bolezni in genetsko testiranje pogosto razkrijejo številne reproduktivne značilnosti hipogonadotropnega hipogonadizma (HH). opisano zgoraj, skupaj z neproduktivnimi lastnostmi, ki pomagajo razlikovati oblike HH, kot je Kallmanov sindrom z značilno pomanjkljivostjo vonj.

Zdravljenje

Standardne oblike zdravljenja vključujejo hormonsko nadomestno zdravljenje, ki je običajno prilagojeno kliničnim potrebam bolnikov. Praviloma je po diagnozi pri obeh spolih zdravljenje namenjeno spodbujanju pubertete in vzdrževanju normalne ravni hormonov. Kasneje bo morda potrebno zdravljenje za spodbujanje plodnosti, da se doseže nosečnost.

Pri moških se puberteta običajno začne s terapijo s testosteronom, v ta namen pa so trenutno na voljo različni pripravki testosterona. Najpogosteje uporabljena zdravila vključujejo injekcije testosterona, ki se dajejo intramuskularno vsaka 2 ali 3 tedne odvisno od specifične injekcije) ali lokalnih pripravkov testosterona (obliži, geli, tekočine itd.) itd.). Po začetku pubertete se zdravljenje s testosteronom nadaljuje za ohranjanje sekundarnih spolnih značilnosti in normalizacijo biokemičnih ravni testosterona v krvi. Kadar je zaželena plodnost, zdravljenje z gonadotropini (HCG in menopavza pri ljudeh gonadotropin [hMG] ali rekombinantni FSH [rFSH]) za spodbujanje rasti testisov in začetek proizvodnje sperme (spermatogeneza). Običajno se pri analizi sperme le redko najde seme, dokler volumen testisov ne doseže najmanj 8 ml. Večina posameznikov s pomanjkanjem izoliranega gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) brez zgodovine kriptorhizma testisi), je funkcija sperme običajno normalna, do spočetja pa lahko pride tudi pri relativno majhnem številu sperme.

Pri ženskah se zdravljenje z estrogenom in progestinom uporablja za spodbujanje sekundarnih spolnih značilnosti, medtem ko se zdravljenje gonadotropine ali pulzacijski gonadoliberin lahko uporabimo za spodbujanje proizvodnje zrelih jajčec (folikulogeneza). Če kljub normalni folikulogenezi ni prišlo do spontane nosečnosti, se lahko razmisli možnost oploditve in vitro, medtem ko je stopnja spočetja približno 30% na ovulacijo ciklus.

Poleg zdravljenja hipogonadizemTreba je biti pozoren na možno poslabšanje zdravja kosti, ki bi lahko nastalo zaradi obdobij nizkega krvnega obtoka spolnih hormonov. Odvisno od zgodovine (čas pubertete, trajanje hipogonadizma in drugi dejavniki tveganja za osteoporozo (npr. glukokortikoidi, kajenje) in meritve mineralne gostote kosti, je treba razmisliti o posebnem zdravljenju izgube kosti. maše.

Nazadnje je res pomembno spomniti, da se je od ~ 10-15% moških bolnikov spremenilo hipogonadizem, je treba bolnike z izoliranim pomanjkanjem GnRH zaporedoma pregledati, da se dokaže reverzibilnost države. Znaki, ki kažejo na reverzibilnost, so: povečanje volumna testisov kljub terapiji s testosteronom in normalizacija ravni testosterona brez ustrezne nadomestitve hormonov.

Napoved

Kallmanov sindrom sam po sebi ni povezan s skrajšano pričakovano življenjsko dobo, ampak z možno povezavo z srčna bolezen, osteoporoza in zmanjšana plodnost lahko ločeno vplivata na zdravje in pričakovano življenjsko dobo pacienta.

Zapleti

Pri manjši skupini bolnikov s Kallmanovim sindromom so skupaj z osteoporozo poročali o različnih prirojenih srčnih napakah. Možna je tudi malformacija kosti, ki jo najdemo ob rojstvu, na primer razcepljeno nebo. Suha koža je tudi možen zaplet hipogonadalnih stanj, kot je Kalmanov sindrom. Pomanjkanje nadledvične skorje se pojavi tudi v otroštvu ali otroštvu.