Гауцхер -ова болест: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Гауцхерова болест?

Гауцхерова болест (сфинголипидоза) Је ретки наследни метаболички поремећај у којем недостатак ензима глукоцереброзидазе доводи до накупљања штетне количине одређених масти (липида), посебно гликолипид глукоцереброзида, по целом телу, посебно у костима мозак, слезена и јетра.

Симптоми и физички знаци повезани са Гауцхеровом болешћу увелико се разликују од пацијента до пацијента. Неки људи имају мало или нимало симптома; други могу имати озбиљне компликације. Уобичајене манифестације болести укључују абнормално увећану јетру и / или слезину (хепатоспленомегалија), ниска циркулација црвених крвних зрнаца (анемија), ниски број тромбоцита (тромбоцитопенија) и коштани систем аномалије. Тромбоцити су крвне ћелије које помажу при згрушавању крви, а пацијенти с тромбоцитопенијом могу имати проблема с крварењем.

Постоје три главна облика Гауцхерове болести, које карактерише одсуство или присуство и степен неуролошких компликација. Сва три облика болести наслеђују се аутосомно рецесивно.

Гауцхерова болест је класификована као болест складиштења лизосома (ЛБН). Лизосоми су главне дигестивне јединице у ћелијама. Ензими у лизосомима разграђују или „варе“ хранљиве материје, укључујући неке сложене угљене хидрате и масти. Код Гауцхерове болести, одређени шећер (глукоза) који садржи масти познате као гликолипиди се абнормално накупља у телу због недостатка ензима, глукоцереброзидазе. Ова акумулација липида резултира различитим симптомима или физичким знацима повезаним са болешћу лизосомског складиштења. Гауцхерова болест је други најчешћи тип поремећаја складиштења лизосома (Фабријева болест је најчешћи ЛБН).

Знаци и симптоми

Истраживачи су идентификовали три различита облика Гауцхерове болести, одвојена одсуством (тип 1) или присуством и степеном (тип 2 или тип 3) неуролошких компликација. Додатни облици Гауцхерове болести укључују перинатални и кардиоваскуларни облик. Специфични симптоми присутни код људи са болешћу веома се разликују. Неки пацијенти имају мало симптома, неки немају симптоме (асимптоматски носиоци); други имају хроничне, а понекад и тешке компликације.

Гауцхерова болест тип 1 познат и као не-неуропатски јер не утиче на централни нервни систем (мозак и кичмену мождину). Гауцхерова болест типа 1 је најчешћи облик болести. Већина људи са болешћу типа 1 има благе модрице због ниског нивоа ћелија згрушавања крви познатих као тромбоцити (тромбоцитопенија), хронични умор због ниског нивоа црвених крвних зрнаца у циркулацији (анемија) и абнормално увећана јетра и / или слезина (хепатоспленомегалија). Оболели људи такође могу имати недостатак снабдевања крви различитим костима у телу, што доводи до туп или интензиван бол у костима, дегенерација и деформација захваћених костију, стањивање и слабљење кости (остеопороза). Такве абнормалности скелета доводе до повећане подложности преломима.

Гауцхерова болест тип 2, позната и као акутна неуронопатска Гауцхерова болест, јавља се код новорођенчади и одојчади и одликује се неуролошким компликацијама услед абнормалног накупљања глукоцереброзида у мозак. Повећање слезине (спленомегалија) је често први симптом и може се појавити пре 6 месеци старости. Повећана јетра (хепатомегалија) није увек очигледно. Оболела деца могу изгубити претходно стечене моторичке способности и показивати низак мишићни тонус (хипотензија), невољни грчеви мишића (спастичност) који доводе до спорих, крутих покрета руку и ноге жмирити. Осим тога, погођена деца могу доживети:

• отежано гутање (дисфагија), што може довести до потешкоћа у храњењу;
• неправилно позиционирање или савијање врата (ретрофлексија);
• немогућност добијања на тежини и раста очекиваном брзином (немогућност развоја);
• пискаво бучно дисање (дисање са стридором) због контракције мишића вокалног апарата (грк грла).

Такође се могу појавити анемија и тромбоцитопенија.

Болест типа 2 често напредује до компликација опасних по живот, попут респираторног дистрес синдрома новорођенчета или аспирације упала плућа. Тешко болесна новорођенчад могу доживети абнормалности коже и генерализовани едем са смрћу у првих неколико недеља живота. За неку децу са Гауцхеровом болешћу типа 2, очекивани животни век је значајно смањен, а смрт се обично јавља између 1. и 3. године живота.

Гауцхерова болест типа 3Такође позната као хронична неуронопатска Гауцхерова болест, јавља се током прве деценије живота. Поред горе наведених абнормалности крви и костију, развијају се болесни људи неуролошке компликације које се развијају и напредују спорије него са поремећајем 2 тип. Повезане неуролошке компликације укључују:

• ментално погоршање;
• немогућност координације добровољних покрета (атаксија);
• кратак, сличан шок грчеви мишића у рукама, ногама или целом телу (миоклонички напади).

Неки људи са болешћу типа 3 могу имати потешкоћа при померању очију с једне на другу страну (хоризонтална парализа погледа). Пацијенти са болешћу типа 3 такође могу имати вертикалну парализу погледа, која се обично јавља касније од хоризонталног погледа. Значајан део пацијената се такође развија болест плућа (интерстицијска болест плућа). Пацијенти са поремећајем типа 3 могу имати велике варијације у презентацији и клиничком току. Неки болесни пацијенти могу доживети адолесценцију или 20 година, док други живе много дуже (30-40 година). Како се тешкоће повећавају, људима ће можда требати помоћ у свакодневним задацима (попут јела, купања и кретања).

Перинатални смртоносни облик или Гауцхерова болест фетуса / новорођенчета јавља се код мање од 5% пацијената. Овај тип је веома тежак и повезан је са смрћу пре навршених 3 месеца или чак у материци. Фетус / новорођенче може имати широко распрострањен едем коже што доводи до накупљања течност у плућима, у срцу или испод коже. Други симптоми укључују крварење унутар лобање (интракранијално крварење), љуштење коже (магловити ихтиосиформни еритродем) са црвенкастим изгледом и фиксацијом зглобова у савијеном положају (урођена вишеструка артрогрипоза).

Кардиоваскуларни облик карактерише оштећење централног нервног система, на пример, са потешкоћама у покретању покрета очију у жељеним правцима (окуломоторна апраксија). Други симптоми укључују калцификацију митралних и аортних залистака, замућење рожњаче и благу спленомегалију. Наслаге калцијума у ​​срцу могу смањити проток крви до ових вентила и повећати крвни притисак. Може бити присутна и супернуклеарна офталмоплегија, која узрокује проблеме с равнотежом, ходањем и размишљањем. Компликације повезане са срцем и с њима повезани неуролошки проблеми смањују очекивано трајање живота.

Узроци

Болест је узрокована променама (мутацијама) у гену ГБА.

Сва три облика Гауцхерове болести наслеђују се аутосомно рецесивно. Људске особине, укључујући класичне генетске болести, производ су интеракције два гена, једног од оца, а другог од мајке.

Рецесивни генетски поремећаји настају када особа наследи абнормални ген од сваког родитеља. Ако особа добије од сваког родитеља по један нормалан ген и један абнормални ген за болест, особа ће бити носилац поремећаја, али обично асимптоматски. Ризик да ће оба родитеља носиоца пренијети абнормални ген и стога инфицирати бебу је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац, попут родитеља, износи 50% при свакој трудноћи. Вероватноћа да дете добије нормалне гене од оба родитеља је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Погођене популације

Сви облици Гауцхерове болести у једнаком броју погађају мушкарце и жене. Болест типа 1 је најчешћи тип и чини више од 90 посто случајева бијелаца. Код људи са поремећајем типа 1 симптоми се обично јављају током адолесценције, али старост почетка се креће од детињства до одрасле доби. Доба почетка Гауцхерове болести типа 2 је рано детињство. Старост почетка Гошеове болести типа 3 варира, али поремећај обично почиње у детињству или адолесценцији. Учесталост неуропатских облика Гауцхерове болести, односно удио таквих случајева, већи је међу не-бијелцима.

У Сједињеним Државама има приближно 6.000 људи са Гауцхеровом болешћу. У Русији је непознат. Поремећај је најчешћи генетски поремећај код Јевреја Ашкеназа, где учесталост може бити чак 1 на 450 рођених. Не постоји етничка преваленција повезана са Гауцхеровом болешћу типа 2 или 3. Међутим, постоји подтип типа 3 Гауцхерове болести који је чешћи у Норрботтен регији у Шведској (Норрботтенова болест). Процењена преваленција у шведској популацији Норрботтен је 1 на 50.000.

Дијагностика

Дијагнозу Гауцхерове болести треба размотрити код људи са необјашњивом анемијом и мањим модрицама, посебно ако имају увећану слезину и јетру и преломе. Дијагноза болести може се потврдити пажљивом клиничком проценом и различитим специјализованим тестовима, посебно тестовима (на пример, ензим анализа) које мере активност киселе бета-глукозидазе у леукоцитима или ћелијама коже (фибробласти) и генетску (ДНК) анализу узрочних дефеката гена (мутације). Белешка: ензимски тест не може поуздано открити носаче.

Тест ензимског теста Је стандардни алат који лекари користе за дијагностиковање некога за кога се верује да има Гауцхерову болест, јер ови пацијенти обично имају ниску активност ензима глукоцереброзидазе. Ако су резултати мало ниски, лекар треба да упути особу на генетско тестирање на мутације у гену. ГБА. Генетско тестирање се врши путем крви или пљувачке. Идентификација два узрочна дефекта гена, у комбинацији са резултатима ензимских тестова, потврђује дијагнозу болести. Појединци са само једним генским дефектом могу бити носиоци или, ако имају ниску бета-глукозидазу, могу бити погођени другим дефектом гена (мутацијом) који није откривен. У овој ситуацији, пацијент се може упутити одговарајућем специјалисту за генетику. ДНК анализа идентификује људе који носе мутацију у гену ГБАкоја може пренети мутацију на децу.

Пренатална дијагноза Гауцхерове болести могућа је ако је у породици присутна позната мутација гена ГБА. Тестирање се може урадити амниоцентезом или узорковањем хорионских ресица (ЦВС), али то је ретко ако нема породичне историје Гауцхерове болести типа 2. Током амниоцентезе, узорак течности која окружује фетус (амнионска течност) се уклања и анализира, док ЦВС укључује уклањање узорака ткива из дела плаценте. Пренатална дијагноза може потврдити дефинитивну дијагнозу болести, али не одређује врсту.

Стандардни третмани

Главни циљ терапије је побољшати квалитет живота пацијената омогућујући им да обављају своје уобичајене дневне рутине. активности, као што је рад без осећаја претераног умора или нормално ходање без болова зглобови. Други циљеви укључују спречавање озбиљних компликација, попут смањења густине костију до стањивања, слабљења костију (остеопороза) и мањи преломи или кратког даха због смањене функције плућа. Нормализација раста детета ради постизања нормалног раста такође може бити циљ терапије током неколико година лечења и постизања нормалног почетка пубертета.

Лечење је индивидуално за сваког пацијента, у зависности од врсте болести. Гауцхерова болест типа 1 сматра се изљечивом и благом јер не укључује неуролошке симптоме јер мозак није захваћен. Тип 2 се тренутно не сматра изљечивим због брзог и неповратног оштећења мозга током дјетињства. Тип 3 и даље укључује неуролошка оштећења, али ови симптоми напредују спорије од типа 2. Постоје тренутне терапије лековима које је одобрила ФДА и које укључују надомјесну ензимску терапију (ЕРТ) и терапију обнављања супстрата (СВТ).

Терапија замене ензима (ЕРТ) се показао ефикасним за пацијенте са патологијом типа 1. У студијама ЕРТ -а, анемија и низак број тромбоцита су се побољшали, увећана јетра и слезина су значајно смањене, а скелетни параметри побољшани. Ове системске манифестације се такође побољшавају код особа са Гауцхеровом болешћу типа 2 и 3 које се подвргавају ЕРТ. Међутим, ЕРТ није ефикасан у лечењу неких неуролошких симптома повезаних са Гауцхеровом болешћу типа 2 и 3.

ЕРТ се даје сваке 2 недеље интравенозном инфузијом или у инфузионим центрима, у Национални центар за болести Гауцхер или код куће уз помоћ члана породице / пријатеља или медицинске сестре кућна нега. Три тренутна ЕРТ лека одобрена од ФДА укључују имиглуцеразу (Церезиме), велаглуцеразу алфа (Вприв) и талиглуцеразу (Елисо).

Одобрено је убризгавање лека сирочади са алуцеразом (Цередасе) изведеном из плаценте Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) 1991. године за лечење Гауцхерове болести 1. врста. Ово је био први ЕРТ који је био ефикасан у лечењу болести типа 1.

Синтетички облик овог лека, имиглуцераза (Церезиме), одобрен је 1994. године. За добијање Церезиме -а користи се технологија рекомбинантне ДНК или генетски инжењеринг. Ово је био важан корак у превазилажењу ограничења доступности Цередасе, која је добијена из људске плаценте. Сходно томе, Цередасе је повучен са тржишта због производње сличних лекова без проблема биорасположивости из ћелија људског порекла. Церезиме, произвођача Гензиме, замењује хумани лизосомски ензим глукоцереброзидазу, који је одсутан код људи са Гауцхеровом болешћу.

Још један лек за глукоцереброзидазу, одобрен од стране ФДА, назван велаглуцераза алфа (трговачки назив Вприв), изведен из континуиране људске ћелијске линије, производи компанија Схире.

Елисо (такође познат и као талиглуцераза алфа) из компаније Пфизер Инц. лиценциран од Проталик БиоТхерапеутицс Инц., одобрен од стране ФДА 2012. за лечење Гауцхерове болести типа 1. Елисо је ињекциона дуготрајна терапија замене ензима коју здравствени радник мора примењивати сваке две недеље. Користи генетски модификоване ћелије шаргарепе да замени глукоцереброзидазу.

Субстратно-ресторативна терапија могу се користити и у одређеним групама пацијената. Делује другачије од ЕРТ -а, блокирајући производњу глукоцереброзида (масне супстанце) инхибирањем ензима глукозилцерамид синтазе. Долазе у таблетама / капсулама и узимају се свакодневно. СВТ се не сме примењивати код деце и адолесцената, трудница или дојиља, старијих пацијената и особа са тешким стањем обољење бубрега или јетра. Два тренутна лека које је одобрила ФДА укључују Елиглустат и Миглустат.

Године 2014. ФДА је одобрила Гензимеов Елиглустат за дуготрајно лечење одраслих пацијената са болешћу типа 1.

2003. године америчка Управа за храну и лекове одобрила је оралну терапију Миглустатом за лечење одраслих пацијенти са благом до умереном Гауцхеровом болешћу 1 који нису могли имати користи од терапије замене ензима због алергија, преосетљивост итд ...

Прогноза

Прогноза за тип 1 је добра. Код типа 2 смрт се обично јавља пре навршене 2 године. Без посебног третмана, тип 3 напредује до смрти током неколико година.