Ларонов синдром: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Ларонов синдром?

Ларонов синдром Је група изузетно ретких генетских поремећаја у којима тело не може да користи хормон раста (скраћено. ГР) које производи. Ларонов синдром може бити узрокован мутацијама гена за рецептор хормона раста (ГХ) или мутацијама гена укључени у пут дејства у ћелији након што се хормон раста веже за свој рецептор, спречавајући производњу фактор раста сличан инсулину 1 (ИГФ-1, ИГФ-1), супстанца одговорна за дејство хормона раста на тело. Још ређе, деца са делецијом ГХ гена која су лечена рекомбинантним ГХ развијају антитела која блокирају везивање хормона раста за његов рецептор. Оболела деца не могу нормално да расту.

Деца са недостатком СТХ која се лече са ИГФ-1 пре пубертета су побољшала раст, али За разлику од деце са недостатком ГХ која се лече рекомбинантним ГХ, она се не опорављају од нормалних висина. Лечење ових стања је ефикасно само када су растуће кости још отворене, тј. пред крај адолесценције. Осетљивост на ИГФ-1 услед мутације рецептора ИГФ-1 имитира Ларонов синдром, али доводи до мањег застоја у расту и донекле реагује на лечење рекомбинантним ГХ.

Ларонов синдром карактерише низак раст и успорен раст костију и нормалан до висок ниво соматотропина у циркулацији. Други уобичајени симптоми су одложени пубертет, испупчено чело, низак ниво шећера у крви у раном детињству и раном детињству, и гојазан у одраслом добу. Са изузетком изузетно ретког облика синдрома, где је ген ИГФ-1 неисправан, али је развој мозга нормалан, очигледно зато што се ИГФ-1 може добити током живота фетуса без стимулације хормона раста у другим услови. Неки, али дефинитивно не сви, пацијенти са мање ретким стањем недостатка ИГФ-1 рецептора могу имати благи интелектуални инвалидитет.

Историја

Ларон и његове колеге из Израела први пут су пријавили недостатак СТХ -а 1966. године, на основу запажања која су почела 1958. године и трају до данас. Молекуларна основа синдрома који су описали - мутација гена СТХ код неких израелских пацијената била је први пут описано 1989. године и од тада су многи истраживачи пронашли више од 60 различитих мутација у гену за ово веверица. Мутације у генима на путу деловања хормона раста након његовог везивања за хормон раста и повезане са различитим ефектима недостатка ИГФ-1 описане су у последњих 15 година.

Знаци и симптоми

Постоји широк спектар симптома у зависности од укључених мутација гена (види. одељак „Узроци“). Врло мали број људи са мутацијом гена ИГФ-1 има озбиљне интелектуалне тешкоће и поремећаје интраутериног раста са глувоћом и микрогнатијом. Недостатак ГХ доводи до озбиљног застоја у расту без негативног утицаја на интраутерини раст или развој мозга и мутацију СТАТ5б, одговоран за важан протеин активатор, има сличне ефекте на раст, али је такође повезан са озбиљним оштећењем имунокомпетенције. ИГФАЛС мутације које утичу на важан стабилизујући састојак циркулишућег ИГФ-1, иако су повезане са веома ниским нивоима циркулишућег ИГФ-а, имају само умерен утицај на раст.

Ларонов синдром карактерише тежак, али пропорционалан низак раст који је резултат поремећаја раста који почиње од рођења. Уз успоравање раста, долази и до кашњења ницања зуба. Такође постоји диспропорција између раста лобање и лица, седластог носа и дубоко усађених очију. Сексуални развој је умерено одложен код оба пола. Код жена са овим поремећајима, почетак менструације обично се јавља у доби од 16-19 година. Руке и ноге су мање него обично сразмерно укупној величини тела. Такође, код одраслих пацијената може постојати висок глас и гојазностнарочито код жена.

Висок ниво ГХ у крви се налази код деце, али не може бити очигледан без стимулације код одраслих. Висок проценат младих пацијената има низак ниво шећера у крви (хипогликемија), који могу бити повезани са нападима код неке врло мале деце. Недавно су истраживачи открили да популација са недостатком ГХ у Еквадору (где је отприлике 1/3 светске популације идентификовано са недостатком ГХ рецептора) нема рак и дијабетес са молекуларним доказима заштите од старења у њиховој ДНК. То може бити због заштитног дејства против ниског нивоа ИГФ-1, и у одсуству дијабетеса упркос гојазности, због одсуства контрарегулативних ефеката хормона раста.

Узроци

Ларонов синдром се наслеђује као аутосомно рецесивни генетски поремећај и узрокован је мутацијом гена за хормон раста или мутацијама у генима укљученим у пут дејства у ћелији након што се ГХ веже за свој рецептор, укључујући СТАТ5б, ИГФ-1 и ИГФАЛС.

До рецесивних генетских поремећаја долази када особа наследи две копије абнормалног гена за исту особину, по једну од сваког родитеља. Ако особа наследи један нормалан ген и један ген за болест, особа ће бити носилац болести, али обично асимптоматска. Ризик за два родитеља носиоца који обоје преносе измењени ген и инфицирају бебу је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац, попут родитеља, износи 50% при свакој трудноћи. Вероватноћа да дете добије нормалне гене од оба родитеља је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Родитељи који су блиски рођаци (брат и сестра) изложени су већем ризику од неповезаних родитељи који имају исти абнормални ген, што повећава ризик од рођења детета са рецесивном генетиком поремећај.

Погођене популације

У свету је пријављено само око 300 случајева Лароновог синдрома због недостатка СТХ. Етничка припадност већине (90%) пријављених случајева је позната. Од приближно 250 обољелих појединаца са синдромом идентификованим широм свијета, око двије трећине су семити, а половина преосталог су медитеранског или јужноазијског поријекла. Семитска група укључује арапско, источно или блискоисточно јеврејско становништво и највећу групу, генетски хомогени 100+ Разговарајте у Еквадору (Јевреји који су прешли на хришћанство током Инквизиција).

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих поремећаја могу бити слични онима код Лароновог синдрома. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу:

Поред генетских облика Лароновог синдрома, немогућност нормалног раста упркос одговарајућој производњи ГХ -а уобичајена је у бројним стањима, укључујући хроничне болести, неухрањеност, обољење бубрега, обољење јетре и конгенитални синдроми.

• Цоффин-Сирисов синдром Је болест непознатог узрока. Присутан је при рођењу и погађа оба пола. Ову болест углавном карактеришу нутритивни проблеми, честе респираторне инфекције и лош раст.
• Цоцкаине синдром Је прогресивни поремећај који се манифестује у другој години живота. Карактерише га повећана осетљивост на сунчеву светлост и успоравање раста.
• Недостатак хормона раста (ГДР) у свом најтежем облику веома је сличан примарном Лароновом синдрому, главна разлика је у томе деца са Лароновим синдромом имају висок ниво ГХ у крви, а примена рекомбинантног ГХ не доводи до нормализације раст. Узрок ГХР -а је често непознат, али се генетски дефекти у рецепторима хормона раста ослобађају хормона из мозга и у молекулу ГХ, као и у факторима који доводе до недостатка других хормона заједно са хормоном раст. Може се лечити прилично лако и поуздано ињекцијама рекомбинантног ГХ.
• Хидроцефалус - стање се може збунити са Лароновим синдромом због недостатка СТХ у детињству због испупчености чела, присуства склера (туница албугинеа) изнад шаренице, мало лице у односу на лобању и испупчене вене на глава. Међутим, брзи раст главе се не примећује код Лароновог синдрома, као што се може видети код хидроцефалуса.

Постоји много више поремећаја које низак раст може изазвати.

Дијагностика

Дијагноза Лароновог синдрома обично се поставља када је немогућност раста праћена типичним изглед лица и централна натеченост, што указује на недостатак ГХ, али са идентификацијом повећаног нивоа ГР.

Стандардни третмани

Лек за ретку болест рхИГФ-1 (рекомбинантни ИГФ-1) одобрен је за децу код којих је поремећај раста повезан са недостатком ГХ или антителима која инактивирају ГХ.

Лечење Лароновог синдрома рекомбинантним хуманим ГХ није ефикасно јер тело не може да користи хормон за раст. Рекомбинантна терапија ИГФ-1 повезана је са ризиком од хипогликемије, који се може спречити храњењем. На срећу, дугорочни ефекти хипогликемије нису примећени.

Генетско саветовање се такође препоручује пацијентима и њиховим породицама.

Прогноза

Чини се да је дугорочна прогноза нормална за пацијенте са недостатком СТХ и пост-рецепторским дефектима, са изузетком мутације СТАТ5б. У ствари, субјекти са недостатком СТХ, упркос гојазности, имају повећану осетљивост на инсулин и не развијају дијабетес, а могу се заштитити и од рака.

Људи са мутацијом СТАТ5бвероватно ће имати низак очекивани животни век као резултат хроничног плућне болести.