Глицинска енцефалопатија: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је глицинска енцефалопатија?

Глицинска енцефалопатија (или некатотонична хипергликемија, скр. НКГ) Је редак генетски метаболички поремећај узрокован дефектом у ензимском систему који разграђује аминокиселину глицин, што доводи до накупљања глицина у ткивима и телесним течностима. Постоји класичан облик НЦГ и променљиви облик НЦГ. Такође, класични облик се дели на тешку болест или ослабљен (благи) облик.

Знаци и симптоми

Тешки класични облик глицинске енцефалопатије обично се манифестује у првој недељи живота са ниским мишићним тонусом, летаргијом, нападима, комом и апнејазахтева подршку за вештачку вентилацију. Обично је потребан вентилатор 10 до 20 дана пре него што се апнеја оконча. Одређен број људи са тешким класичним НЦХ умире у неонаталном периоду, често због неуспеха подршке интензивној нези. Сва деца са тешком класичном глицин енцефалопатијом која су преживела неонатални период имају озбиљно заостајање у развоју. Већина људи не достиже прекретницу већу од оне код типичног 6-недељног детета. Напади се постепено погоршавају и тешко их је контролисати. Могу се појавити потешкоће с храњењем и ортопедски проблеми. Одржавање дисајних путева временом се погоршава због ниског мишићног тонуса и често је узрок смрти.

Умањени класични НКХ може се појавити у неонаталном периоду или касније у дјетињству. Манифестација у неонаталном периоду подсећа на озбиљну класичну НКХ. Они који су болесни у детињству могу имати низак мишићни тонус, летаргију и грчеве. Људи са оштећеном класичном глицин енцефалопатијом имају различит напредак у развоју. Кашњење у развоју може бити од благог до озбиљног. Често могу ходати и развијати различите моторичке способности. Често имају хиперактивност и проблеме у понашању.

Клиничка слика људи са променљивим НЦХ брзо се мења. Заступљеност варира у зависности од тога који је ген мутиран и од саме одређене мутације. Специфични симптоми могу укључивати: проблеме са спастичношћу или равнотежом, проблеме са оптичким нервом (оптичка неуропатија), проблеме са бијелом материјом слабост мозга, повећана отпорност на проток крви у плућима, накупљање киселине у крви, губитак вештина које је дете стекло, или конвулзије. Већина деце има само неколико ових проблема.

Узроци

Класична глицинска енцефалопатија узрокована је генетским варијантама (мутацијама) у генима који кодирају компоненте ензимског система цијепања глицина. Овај ензимски систем је одговоран за разградњу аминокиселине глицина у телу. Када не функционише правилно, глицин се накупља у телу, што доводи до симптома повезаних са болестима.

Ензимски систем за цепање глицина састоји се од 4 протеина, П-протеина кодираног геном ГЛДЦ, Х-протеин кодиран геном ГЦСХ, Т-протеин кодиран геном АМТ, и Л-протеин. Мутације у ГЛДЦ или АМТ узрокују класични НЦГ. Већина људи са класичним НЦХ има мутације у гену ГЛДЦ. У гену ГЦСХ нису пронађене мутације.

Код људи са недовољном ензимском активношћу, али без мутације у ГЛДЦ или АМТ, постоји варијабилни облик глицинске енцефалопатије. Варијабилни облик болести узрокован је следећим мутацијама гена: ЛИАС, БОЛА3, ГЛРКС5, НФУ1, ИСЦА2, ИБА56, ЛИПТ1 и ЛИПТ2.

Глицинска енцефалопатија се наслеђује у аутосомно рецесивном начину наслеђивања, што значи да особа да би се разболела мора имати патогене варијанте у обе копије узрочног гена. Појединци са патогеном варијантом у само једној копији гена су носиоци болести и сами нису погођени, али би потенцијално могли имати болесно дете ако је и њихов партнер носилац. Ако су оба родитеља носиоци НКХ, онда је са сваком трудноћом вјероватноћа да ће НКХ утјецати на бебу 1 од 4.

Погођене популације

Предвиђа се да ће инциденција НКХ бити отприлике 1 на 76 000. Болест се може појавити код људи било ког порекла.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих болести могу бити слични симптомима глицин енцефалопатије (не-кетотична хипергликемија, НКХ). Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу:

• Кетотична хипергликемија: Пропионска ацидемија, метилмалонска ацидемија, изовалерикацидема и недостатак Б-кетотиолаза. Ови пацијенти имају повишен ниво глицина због сметњи у систему ензима за цепање глицина, али клинички не личе на НЦГ.
• Хиперглицинурија: породична иминоглицинурија и бенигна хиперглицинурија. Ови пацијенти имају повишен ниво глицина у урину.
• Болести пиридоксал фосфатакао што је пиридоксал фосфат-зависна енцефалопатија. Болест подсећа на НКХ, пацијенти могу имати повишен ниво глицина. Недостају им активни витамин Б6 (назван пиридоксал фосфат), који је неопходно једињење за активност ензима за цепање глицина.
• Трансиент НЦГ: Нека деца са тешком повредом мозга имају привремено повишен ниво глицина. Немају генетски недостатак у ензимском систему цепања глицина. Њихов ниво глицина спонтано опада док се опорављају од повреда. Хипоксично-исхемијска повреда један је од најчешћих узрока тога.

Приликом прегледа новорођенчади, нека деца су показала веома висок ниво глицина у крви. Немају симптоме. Немају недостатак ензимске активности цепања глицина нити мутацију у ГЛДЦ или АМТ. Остају асимптоматски. Разлог за овај феномен тренутно није познат.

Дијагностика

У дијагностици глицинске енцефалопатије испитују се нивои цереброспиналне течности (ЦСФ) и ниво глицина у плазми. Недовољна активност ензима изазива повећан ниво глицина у плазми и цереброспиналној течности, као и повећан однос глицина у цереброспиналној течности и плазми. Висок ниво глицина у плазми и урину није само болест. Међутим, повећан ниво глицина у цереброспиналној течности јак је знак глицин енцефалопатије Контаминација цереброспиналне течности крвљу или серумом може изазвати лажно повећање глицина у цереброспиналу течности. Пожељни дијагностички тест је цереброспинална течност. Молекуларна анализа је одличан потврдни тест. Секвенцирањем и анализом брисања / дуплирања пронађено је 98% алела. МРИ мозга такође може бити од помоћи јер људи са НЦХ имају одређени образац промена.

Пренатална дијагноза је такође доступна када су познате породичне мутације.

Стандардни третмани

Не постоји лек за глицинску енцефалопатију. Међутим, постоје третмани који могу побољшати симптоме.

Натријум бензоат се користи за снижавање нивоа глицина у серуму. Бензоат се у телу везује за глицин и формира хипурат који се излучује урином. Овај поступак смањује грчеве и повећава будност. Ниво глицина у плазми мора се пажљиво пратити како би се осигурало да је натријум бензоат на ефикасном и нетоксичном нивоу.

Декстрометорфан се обично користи за смањење напада и побољшање фокуса. Декстрометорфан се веже за НМДА рецепторе у мозгу. Ови рецептори су превише стимулирани код пацијената са НЦХ због повећаног нивоа глицина у мозгу. Глутамат је неуротрансмитер који се првенствено везује за ове рецепторе. Декстрометорфан се везује за НМДА рецепторе, блокирајући везивање глутамата за рецептор. Кетамин је још један блокатор НМДА рецептора који се такође користи. Код пацијената са ослабљеним НЦХ, употреба декстрометорфана може помоћи код пажње и кореје, а раним лечењем бензоатом може побољшати развој и нападе.

Лечење напада код људи са тешким класичним НЦХ је тешко и обично захтева више лекова против напада. Валпроат се не препоручује пацијентима са глицин енцефалопатијом јер инхибира активност ензима резидуалног цепања глицина. Вигабатрин се треба ретко користити јер је много деце са НКХ имало нежељене реакције на њега.

Прогноза

Прогноза зависи од тежине болести. Већина пацијената са неонаталним или инфантилним облицима има озбиљне исходе. У неонаталном облику, рана смрт понекад настаје због апнеје. Прогноза за атипичне случајеве варира.