Спинална мишићна атрофија: шта је то, лечење, лекови, прогноза

Шта је спинална мишићна атрофија?

Спинална мишићна атрофија (СМА) је група наследних болести које карактерише губитак одређених нервних ћелија у кичменој мождини које се називају моторни неурони или ћелије предњих рогова. Моторни неурони (тј. Моторни неурони) примају нервне импулсе који се преносе из мозга у кичмена мождина (мождано дебло), и, заузврат, преноси импулсе до мишића кроз периферне живци. Губитак моторних неурона доводи до прогресивне слабости мишића и трошења (атрофије) мишића најближих трупу (проксимални мишићи), попут рамена, бокова и леђа. Ови мишићи су потребни за пузање, ходање, седење и контролу главе. Озбиљнији типови СМА могу утицати на мишиће укључене у гутање и дисање. СМА је подељен на подтипове на основу старости почетка и максимално постигнутог. СМА типови 0, 1, 2, 3 и 4 су наслеђени као аутосомно рецесивни генетски поремећаји и повезани су са абнормалностима (мутацијама) у генима СМН1 и СМА2који се налазе на хромозому 5.

Знаци и симптоми

СМА тип 0 - најтежи облик болести, који карактерише смањена покретљивост плода, абнормалности зглобова, отежано гутање и респираторна инсуфицијенција.

​СМА тип 1 - најчешћи тип спиналне мишићне атрофије, као и тешки облик болести. Одојчад са СМА тип 1 доживљавају озбиљну слабост пре доби од 6 месеци и никада не седе сама. Мишићна слабост, недостатак моторичког развоја и лош мишићни тонус главне су клиничке манифестације СМА типа 1. Бебе са најтежом прогнозом имају проблема са сисањем или гутањем. Неки људи доживе дијафрагмално (трбушно) дисање у првих неколико месеци живота. Мишићна слабост се јавља са обе стране тела; мишићи ока нису погођени. Трзање језика је уобичајено. Интелигенција је нормална. Већина болесне деце умире пре друге године, али преживљавање може зависити од степена респираторне функције.

Појава слабости код пацијената са СМА тип 2 обично 6 до 12 месеци. Болесна деца могу самостално да седе у раној фази развоја, али не могу ни самостално да ходају 3 метра. Тремор се скоро увек примећује код СМА типа 2 (тремор) прсти. Приближно 70% оболелих нема дубоке тетивне рефлексе. Они са СМА типа 2 обично не могу сами да седе до средине тинејџера или касније.

Пацијенти са СМА тип 3 (Кугелберг-Веландер-ов синдром) уче да ходају, али често падају и имају тешкоће при пењању и спуштању уз степенице у доби од 2–3 године. Ноге су погођеније од руку. Дугорочна прогноза зависи од степена моторичке функције постигнуте током детињства.

Појава слабости мишића код људи са СМА тип 4 долази после 10 година; ови пацијенти су обично на амбулантној нези до 60 година.

Компликације СМА укључују:

• сколиоза;
• контрактуре зглобова;
• упала плућа;
• метаболички поремећаји као што су тешки метаболички ацидоза и дикарбоксилна киселина.

Узроци

Спинална мишићна атрофија свих врста наслеђује се као аутосомно рецесивни генетски поремећај и повезана је са абнормалностима (мутацијама) у генима СМН1 и СМА2 на хромозому 5 на хромозомском локусу 5к11-к13. СМА1 сматра се главним геном који изазива болест. Отприлике 95-98% пацијената има делеције гена СМА1 а 2-5% има специфичне мутације у гену СМА1што доводи до смањене производње СМН протеина. Када су присутне и три или више копија гена СМА2, болест може бити блажа.

Генетске болести су дефинисане комбинацијом гена за одређену особину који се налазе на хромозомима примљеним од оца и мајке.

Рецесивни генетски поремећаји настају када особа наследи исти абнормални ген за исту особину од сваког родитеља. Ако особа добије један нормалан ген и један ген за болест, он ће бити носилац болести, али обично асимптоматски. Ризик за два родитеља носиоца преношења дефектног гена и стога добијање болесног детета је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац, попут родитеља, износи 50% у свакој трудноћи. Вероватноћа да ће дете примити нормалне гене од оба родитеља и бити генетски нормална за ову особину је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Погођене популације

Инциденција СМА је приближно 1 на 10 000 живорођене деце.

Дијагностика

Сумња се на дијагнозу СМА када су симптоми присутни и потврђена је молекуларно -генетским тестирањем. Молекуларно генетско тестирање се користи за утврђивање присуства мутације у гену СМН1. СМА типови 0, 1, 2, 3 и 4 узроковани су дјеломичним или потпуним губитком гена СМН1, а око 95% оболелих пацијената ће показати брисање обе копије одређеног дела (егзон 7 или ексон 8) гена. Око 5% погођених имаће брисање ексона 7 у једној копији гена СМН1 и још једна мутација у другој копији гена СМН1. Молекуларно генетско тестирање се такође може користити за одређивање броја копија гена СМН2.

Пре појаве молекуларног тестирања, неурофизиолошке студије су коришћене за дијагнозу и биопсија мишића, али ови се тестови данас ријетко користе, осим ако нема проблема с молекуларном генетиком тестирање.

Стандардни третмани

- Нусинерсен.

У децембру 2016, Управа за храну и лекове (ФДА) Управа за храну и лекове (ФДА) одобрила је нусинерсен (Спинраза), први лек одобрен за лечење деце (укључујући новорођенчад) и одраслих са спиналном мишићном атрофијом. Нусинерсен је антисенс олигонуклеотид развијен за лечење СМА узроковане мутацијама на хромозому 5к које доводе до недостатка протеина СМН. Коришћењем ин витро тестова и студија на трансгеним животињским моделима СМА, показано је да нусинерсен повећава укључивање егзона 7 у транскрипте СМН2 рибонуклеинске киселине (мРНА) и продукцију протеина у пуној дужини СМН.

Нусинерсеново одобрење засновано је на истраживању ЕНДЕАР. ЕНДЕАР студија (н = 121) је насумична, двоструко слепа, лажно контролисана студија 3 фазе код пацијената са инфантилним почетком (највероватније ће се развити тип 1) СМА. У планираној привременој анализи, већи проценат одојчади која су примила нусинерсен постигла је моторни одговор у поређењу са онима који нису били на лечењу (40% наспрам 0%; п <0,0001) према Хаммерсмитх -овом неуролошком прегледу детета (ХИНЕ). Поред тога, мањи проценат пацијената је умро у групи са нусинерсеном (23%) у поређењу са нездрављеним пацијентима (43%).

Привремени подаци из друге студије фазе 3, ЦХЕРИСХ, обухватили су 126 пацијената који нису амбулантни са СМА са касним почетком (одговара типу 2), укључујући пацијенте са знацима и симптомима који су почели> 6 месеци старости и 2 до 12 година старости у време скрининг. Унапред дефинисана привремена анализа показала је разлику од 5,9 поена (п = 0,0000002) током 15 месеци између група за лечење (н = 84) и лажно контролисано (н = 42) испитивање мерено помоћу Хаммерсмитх Ектендед Фунцтионал Мотор Сцале (ХФМСЕ). Од почетног до 15 месеци лечења, пацијенти у групи нусинерсен постигли су просечно побољшање од 4,0 поена на ХФМСЕ, док су се пацијенти који нису били на терапији смањили у просеку за 1,9 бодова.

- Она је потпуно абепарвец.

Онсемноген абепарвовец (Золгенсма) је рекомбинантна генска терапија заснована на ААВ9, дизајниран да испоручи копију гена који кодира протеин моторног неурона за преживљавање човека (енг. Опстанак моторног неурона [СМН]). Индициран је за терапију замене гена код деце старости 2 године и млађе са спиналном мишићном атрофијом типа 1. (такође названа Вердниг-Хоффманнова болест) који имају бијалелну мутацију у гену за преживљавање моторног неурона 1 (СНМ1).

Одобрење је засновано на текућој студији фазе 3 СТР1ВЕ и завршеној фази 1 студије СТАРТ. Петнаест пацијената са СМА тип 1 примило је једну дозу интравенозног адено-асоцираног вируса серотипа 9 који носи комплементарну СМН ДНК која кодира недостајући протеин СМН. У време исецања података, свих 15 пацијената је било живо и без компликација у доби од 20 месеци, у поређењу са стопом преживљавања од 8% у историјској групи. У кохорти високих доза, брзо повећање од почетних резултата у ЦХОП ИНТЕНД резултатима након испоруке гена са повећањем од 9,8 поена након 1 месеца и 15,4 поена након 3 месеца у поређењу са смањењем овог показатеља у историјској кохорти. Од 12 пацијената који су примили високу дозу, 11 је седело без помоћи, 9 се преврнуло, 11 јело и могло да говори самостално, а 2 су ходала самостално.

Привремена анализа података из фазе 3 испитивања СТР1ВЕ показала је да је 21 од 22 (95%) пацијената било живо и без компликација. Просечна старост износила је 9,5 месеци, при чему је 6 од 7 (86%) пацијената старости 0,5 месеци и старијих преживело без икаквих компликација. Привремени резултати су такође показали доследно побољшање моторних прекретница (нпр. Држање главе усправно, превртање, седење без подршке).

- Рисдиплам.

Рисдиплам (Еуридие) је модификатор мРНА модификатора моторног неурона 2 (СМН2) за преживљавање дизајниран за лечење мутација на хромозому 5к које доводе до недостатка протеина СМН. Индициран је за спиналну мишићну атрофију, укључујући типове 1, 2 и 3, код одраслих и деце старије од 2 месеца. Одобрење је потврђено резултатима неколико фаза 3 испитивања (ВАТРОГАСНА, СУНЧАНСКА, ЈЕВЕЛФИСХ, РАИНБОВФИСХ).

ФИРЕФИСХ је отворено, дводелно кључно клиничко испитивање код одојчади старости 2–7 месеци са СМА типа 1. Резултати су показали да је 41% (7/17) одојчади постигло способност да седи без потпоре најмање 5 секунди, а 90% (19/21) је остало живо без сталне вентилације након 12 месеци. Након најмање 23 месеца лечења и навршених 28 месеци или више, 81% (17/21) свих пацијената преживело је без сталне вештачке вентилације.

Студија СУНФИСХ је била двоструко слепа, плацебом контролисана основна клиника дводелна студија код деце и младих одраслих (старости од 2 до 25 година) са СМА 2 или 3 врсте. Дошло је до клинички значајног и статистички значајног побољшања моторичке функције код деце и одраслих, мерено променом укупног скора МФМ-32 од почетне вредности. Побољшање моторичке функције горњих удова у односу на основну линију, мерено ревидираним горњим модулом екстремитети (РУЛМ), секундарна независна крајња тачка испитивања моторичких функција, такође су показали статистички значајну вредност побољшање.

ЈЕВЕЛФИСХ је отворена студија код пацијената са СМА типа 1, 2 или 3 СМА старости од 6 месеци до 60 година који су претходно примали СМА терапију, генску терапију или олесоксим. Студија је обухватила 174 особе.

РАИНБОВФИСХ је отворена, једностепена, мултицентрична студија посвећена проучавању ефикасности, безбедности, фармакокинетике и фармакодинамике рисдиплама код одојчади (~ н = 25) од рођења до 6 недеља старости (прва доза) са генетски дијагностикованом СМА која још нема симптоми. У време писања овог текста, запошљавање је још увек у току.

- Други третмани.

У лабораторијским студијама је откривено да лекови као што су валпроинска киселина, фенилбутират, хидроксиуреа и албутерол, повећавају транскрипцију СМН, али клиничка испитивања нису показала значајно побољшање у прогресији болести. Студије СМА ЦАРНИВАЛ (делови 1 и 2) показале су да су валпроинска киселина и Л-карнитин неефикасни у с обзиром на побољшање снаге или функције након 6 и 12 месеци и амбулантно и опште деца. Нежељени ефекти су пријављени код 85% пацијената. Габапентин, рилузол и олесоксим проучавани су због њихових наводних неуропротективних својстава, али без значајних клиничких користи. Третман креатином, фенилбутиратом, габапентином, хормоном који ослобађа тиротропин и хидроксиурее такође се показао неефикасним.

Случајна, двоструко слепа, плацебом контролисана студија код мушкараца са генетски потврђеном спинобулбарном мишићном атрофијом (Кеннедијева болест) са оралним дутастеридом (инхибитор 5-алфа редуктазе који снижава дихидротестостерон) није показао значајне ефекте на слабост и развој мишића. Неуспех ове студије у лечењу спиналне булбарне мишићне атрофије може делимично бити последица недовољне снаге проучавања и релативно кратак период током којег се ефекат лечења може тачно измерити због споро прогресивне природе овога болести. Ови резултати такође указују на то да је улога андрогена у спиналној булбарној мишићној атрофији сложена.

Супортивна нега треба да има за циљ побољшање квалитета живота пацијената и смањење инвалидитета, посебно код пацијената са спорим напредовањем. Циљеви су максимизирање независности пацијената и побољшање квалитета живота у свакој фази болести.

Лечење пацијената са спиналном мишићном атрофијом код одраслих је слично лечењу амиотрофична латерална склероза (АЛС), осим што је ток и трајање живота са спиналном мишићном атрофијом много дужи.

Интердисциплинарни приступ је важан. Након дијагностицирања, ноћна оксиметрија, тестови функције респираторних мишића, ефикасност кашља, присилни витални капацитет (фор пацијенти старији од 5 година), видео преглед гутања, процена физичке и радне терапије, процена помоћне опреме и радиографија кук / кичма. Препознавање дисфункције мандибуле, попут ограниченог отварања уста, важан је фактор у спречавању аспирације.

Интервенције као што су физиотерапија грудног коша, потпомогнути кашаљ, ноћна (+/- дневна) неинвазивна вентилација и Ниссенова фундопликација за пацијенте који не седе. Цев за гастростомију се често ради када се дијагностикује СМА типа 1.

Употреба удлага, протеза и ортоза за кичму може се индивидуално прилагодити сваком пацијенту. Употребу инвалидских колица треба одредити према степену умора пацијента током кретања, као и брзини пада.

Труднице са спиналном мишићном атрофијом немају повећан ризик од побачаја или хипертензије. Било је већих стопа царског реза (42,5%) и превременог порођаја (29,4%). Око трећине пацијената је пријавило погоршање симптома током трудноће.

Генетско саветовање се препоручује пацијентима и њиховим породицама.

Прогноза

У одсуству фармаколошког лечења, стање пацијената са спиналном мишићном атрофијом се временом погоршава. Недавно се повећало преживљавање код пацијената са тешком СМА са активном и редовном респираторном и нутритивном подршком.

Ако се не лијечи, већина дјеце с дијагностицираним СМА типовима 0 и 1 не навршава 4 године јер су понављајући респираторни проблеми водећи узрок смрти. Уз правилну негу, блажи случајеви СМА типа 1 (који чине око 10% свих случајева СМА типа 1) преживе у одраслој доби. Дуготрајно преживљавање у СМА типа 1 је недовољно доказано; међутим, чини се да је недавни напредак у респираторној подршци смањио морталитет.

У нелеченог СМА типа 2, болест напредује спорије и очекивано трајање живота се смањује него у здраве популације. Смрт се често јавља пре 20. године, иако многи људи са СМА преживе до старости својих родитеља и бака и деда. СМА тип 3 има нормалан или скоро нормалан очекивани животни век ако су испуњени стандарди неге. СМА тип 4 код одраслих обично узрокује оштећење покретљивости и не утиче на очекивани животни век.