Алкаптонурија: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је алкаптонурија?

Алкаптонурија Један је од ретких аутосомно рецесивних генетских поремећаја који се јавља као резултат недостатка 1,2-диоксигеназе хомогентисата (енг. хомогентисат 1,2-диоксигеназа [ХГД]). Ген ХГД се експримира у јетри, бубрезима, простати, танком цреву и дебелом цреву. Овај ензим игра улогу у метаболизму тирозина, који претвара хомогентизинску киселину у малат и ацетоацетат. У одсуству ХГД -а, хомогентизинска киселина, коју вишак производи у јетри, оксидира се у охронотски пигментни полимер. Акумулација овог пигмента у различитим ткивима доводи до системске болести. Овај процес се назива охроноза.

Знаци и симптоми

Алкаптонурија је генетски поремећај и пацијенти имају тамни урин при рођењу. Међутим, до одрасле доби, додатни симптоми се обично не појављују. Симптоми споро напредују. Урин пацијената са алкаптонуријом може бити абнормално таман или може постати црн при продуженом излагању ваздуху. Међутим, пошто ова промена често траје неколико сати, често прође незапажено. У раном детињству, пелене могу бити обојене у црно (због излагања урина ваздуху), иако се овај феномен често занемарује или занемарује.

Први уочљиви знаци и симптоми алкаптонурије обично се развијају тек око 30. године и повезани су са хроничним накупљањем хомогентизинске киселине у везивном ткиву, посебно хрскавици. Пацијенти развијају стање које се назива охроноза, у којем везивно ткиво, попут хрскавице, постаје плаво, сиво или црно због хроничног накупљања хомогентизинске киселине. Код многих људи хрскавица у уху може постати задебљала, неправилна и променити боју у плаву, сиву или црну. На крају, ова промена боје може се појавити на кожи изнад хрскавице. У многим случајевима и беоњаче очију (склера) такође мењају боју. Међутим, ова пигментација не омета вид.

Поред хрскавице, хомогентизинска киселина се акумулира и у другим везивним ткивима, укључујући тетиве, лигаменте, па чак и кости. Временом, захваћено ткиво постаје без боје, крхко и слабо. Људи могу развити абнормалности које укључују тетиве, укључујући задебљање Ахилове тетиве и упалу тетиве (тендинитис). Оштећене тетиве и лигаменти могу бити посебно склони пуцању. Временом, промена боје тетива може постати приметна на прекривеној кожи.

Дуготрајна алкаптонурија доводи до хроничног бола и упале зглобова (артритис), нарочито у кичми и великим зглобовима (охронотична артропатија). Артритис може бити тежак и онеспособљавајући. Бол у леђима и укоченост су уобичајени симптоми и понекад се виде пре 30. године. Дискови између пршљенова изравнавају се и калцификују. На крају, пршљенови или друге кости могу зарасти, узрокујући укоченост или укоченост захваћених зглобова (анкилоза). Повреда кичме може довести до абнормалног закривљености кичме према споља, узрокујући њено сагињање (кифоза) и губитак раста. Бокови, колена и рамена су такође често погођени. Покретљивост зглобова је обично смањена и течност се накупља у захваћеним зглобовима (излив). Патологије зглобова напредују и могу захтевати замену зглобова током времена.

Мање често се могу јавити додатни симптоми код алкаптонурије. Иако су ови симптоми ређи од главних симптома алкаптонурије, они су чешћи него што би се очекивало у општој популацији. Ови симптоми укључују камење у бубрезимакоји се развијају код 50 одсто пацијената старијих од 64 године. Мушкарци са алкаптонуријом такође могу развити камење у простати. Пролазак овим црним камењем може бити изузетно болан.

Неки људи се могу развити срчана обољења услед накупљања хомогентизинске киселине у аортним или митралним залисцима. Ово загушење изазива задебљање вентила и сужавање (стеноза) отвора вентила. Понекад је сужење толико јако да је потребно заменити аортни вентил. Аортни вентил повезује доњу леву комору (главну пумпну комору) срца са аортом (главном артеријом тела). Митрални вентил налази се између леве горње и леве доње коморе срца. Пацијенти могу развити калцификацију вентила и / или обрнути проток крви кроз захваћене залиске (регургитација), што може довести до смањеног протока крви по целом телу. Може доћи и до проширења (дилатације) аорте. У неким случајевима може доћи и до калцификације малих крвних судова који снабдевају срце крвљу и кисеоником.

Алкаптонурија не изазива развојно кашњење или когнитивно оштећење и изгледа да не утиче на очекивани животни век. Међутим, могу се развити хронични бол и проблеми с покретљивошћу.

Узроци

Хомогенизована 1,2-диоксигеназа (ХГД) се експримира у различитим ткивима тела, попут бубрега, јетре, танког црева. ХГД игра важну улогу у путу тирозина, претварајући хомогентизинску киселину у малеил ацетоацетат. ХГД је протеин на бази 445 аминокиселина пресликан у хромозом 3к13.33. Мутација у гену ХГД доводи до недостатка ензима ХГД, што доводи до накупљања хомогентизинске киселине.

Ове мутације се јављају у одређеним деловима егзона. Нормални ХГД састоји се од шест подјединица званих хексамер, распоређених у два тримера, од којих сваки садржи атом гвожђа. Различите мутације могу утицати на функцију, структуру или растворљивост ХГД -а. У ретким случајевима, овај генетски поремећај се може пренети на аутосомно доминантан начин; у овим случајевима ће вероватно бити одговорни други недостаци у другим генима.

Епидемиологија

Алкаптонурија је ретка болест која је распрострањена у целом свету. Преваленца алкаптонурије у свету је 1 на 100.000-250.000 људи. Алкаптонурија у једнаком броју погађа мушкарце и жене, иако се симптоми развијају раније и постају све израженији код мушкараца.

Патофизиологија

Оксидаза хомогентизинске киселине је укључена у метаболизам тирозина и фенилаланина. Тирозин је углавном потребан за одређене функције као што су меланин, хормон и неки протеини, али већина њих се не користи и коначно производи ацетоацетат и малат. У алкаптонурији, хомогентисат-1,2-диоксигеназа (ХГД) не може да формира 4-малеилацетоацетат из хомогентисатне киселине; стога се ниво хомогентизинске киселине у крви повећава 100 пута него што је нормално, чак и ако бубрези излучују велику количину. ХГД се претвара у бензокино сирћетну киселину, која производи полимере који одговарају пигменту коже меланину. Акумулирају се у колагену. Овај процес таложења назива се охроноза. Наслаге охронозног пигмента везују се за везивно ткиво различитих органа, што доводи до уништавања зглобова, вентила и интиме крвних судова.

Патолошки ефекти охронозе укључују артритис, повећану учесталост образовања камен у бубрегу, простата, жучна кеса, руптура мишића, тетива и лигамената.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих стања могу бити слични онима код алкаптонурије. Поређења могу бити корисна за диференцијалну дијагнозу.

Охроноза може се јавити и као реверзибилно стечено стање које није повезано са алкаптонуријом. У таквим случајевима, охроноза је резултат излагања различитим супстанцама, укључујући бензен, фенол и тринитрофенол. Људи су такође развили охронозу након дужег узимања одређених лекова, укључујући антималаријски лек Атабрин®, средство за посветљивање коже хидрокинон или антибиотик миноциклин. Дуготрајна употреба облога од карболне киселине, које се могу користити за лечење хроничних чирева на кожи, такође може изазвати охронозне промене на кожи.

Симптоми зглобова и кичме повезани са алкаптонуријом могу опонашати симптоме повезане са другим медицинским стањима као што су реуматоидни артритис, анкилозни спондилитис и остеоартритис.

Дијагностика

Дијагноза алкаптонурије се поставља након идентификације карактеристичних симптома, детаљне историје пацијента, темељне клиничке процене и различитих специјализованих тестова. Налажење значајно повећаног нивоа хомогентизинске киселине у урину указује на алкаптонурију. Треба сумњати на болест код особа са тамним урином. Међутим, пошто неки људи са алкаптонуријом немају тамни урин, можда би било препоручљиво искључити болест код свих људи са остеоартритисом, посебно код оних који рано развију симптоме.

- Анализе и визуализација.

Повећана количина хомогентизинске киселине у урину може се открити гасном хроматографијом-масеном спектрометријом. Могу се користити различите технике снимања да би се утврдило присуство и степен захваћености зглобова и кичме или захваћености аорте или митралног вентила.

Молекуларно генетско тестирање које може открити мутације у гену ХГДдоступна на клиничкој основи. Међутим, овај преглед није потребан за потврду дијагнозе.

Ехокардиографија се може препоручити особама старијим од 40 година ради идентификације потенцијалног срчаног удара компликације као што су повећање аорте, калцификација или регургитација аорте или митрала вентили. Уз ехокардиографију, звучни таласи се рефлектују из срца (ехо), што лекарима омогућава да проучавају функцију срца и кретање.

За откривање калцификације коронарних артерија може се препоручити компјутерска томографија (ЦТ).

Лечење

Лечење алкаптонурије циља на специфичне симптоме које има свака особа. Пацијенти са алкаптонуријом често примају антиинфламаторне лекове за лечење болова у зглобовима. У тешким случајевима могу се препоручити јачи лекови. Лечење бола прилагођено је индивидуалном случају сваке особе и захтева дуготрајно праћење и прилагођавање.

Неки људи са алкаптонуријом могу имати користи од физикалне терапије и радне терапије како би помогли у одржавању снаге и флексибилности у мишићима и зглобовима. Генетско саветовање може бити од користи за погођене и њихове породице.

Неки са алкаптонуријом захтевају операцију. Око половине пацијената са алкаптонуријом биће потребна замена кука, колена или рамена, често до 50-60 година. Уобичајено је да људи захтевају операцију кичме, укључујући фузију и / или уклањање дискова. Хирургија за замену аортне или митралне валвуле такође може бити потребна. У неким случајевима, хронични и болни камен у бубрегу или простати могу захтевати операцију или превентивну терапију.

Ограничења у исхрани обично нису ефикасна. Потребно је строго ограничење уноса протеина, што је људима тешко одржавати током дужег временског периода. Осим тога, дуготрајно озбиљно ограничење уноса протеина може бити повезано са компликацијама.

Код старије деце и одраслих, високе дозе витамина Ц су такође коришћене за лечење алкаптонурије јер витамин Ц инхибира накупљање и таложење хомогентисатне киселине. Међутим, опћенито је утврђено да је дуготрајна употреба витамина Ц неефикасна и не постоје дефинитивне клиничке студије о његовој ефикасности.

Треба избегавати активности које изазивају значајан физички стрес на кичми и зглобовима, као што су интензивни спортови или напоран физички рад.

Прогноза

Болест не утиче на очекивани животни век. Међутим, то има значајан утицај на квалитет живота пацијента; на пример, многи пацијенти су искусили симптоме као што су недостатак сна, бол и отежано дисање. Ове функције почињу у четвртој деценији живота.

Компликације

• Калцификација хрскавице уха;
• Калцификација лумбалних дискова;
• Тешки артритис;
• Руптуре тетива и лигамената;
• Анкилоза;
• Амилоидоза;
• Аортни или митрални валвулитис.