Блоомов синдром: шта је то, узроци, симптоми, лечење, прогноза

Шта је Блоомов синдром?

Блоомов синдром, такође зван Блоом-Торре-Мацхеикиков синдром или конгенитални телангиектатски еритем, је ретка генодерматоза коју карактерише нестабилност генома и предиспозиција за развој различитих врста карцинома. Блоомов синдром узрокују мутације гена БЛМ, који индукује стварање абнормалног протеина ДНК хеликазе. Најважнији знаци укључују пренатални застој раста, благу имунодефицијенцију, прекомјерну фотоосјетљивост са лезијама коже на лицу сличним лупусу, дијабетес мелитус тип 2 и хипогонадизам. Повећан ризик од малигних неоплазми у Блоомовом синдрому доводи до смањења очекиваног животног века и повећања патолошких лезија код пацијената.

Знаци и симптоми

Најдоследнији клинички знак Блоомовог синдрома, виђен у свим фазама живота, је лош раст, који утиче на висину, тежину и обим главе. Овај дефицит раста почиње пре рођења и захваћени фетус је обично мањи од нормалног за гестацијску старост. Просечна порођајна тежина болесних дечака је 1760 г (распон 900–3189 г), а девојчица - 1754 г (распон 700–2892 г). Међутим, пропорције тела су нормалне. Просечна висина одраслих мушкараца и жена је 149 цм (распон 128-164 цм) и 138 цм (распон 115-160 цм).

Иако се изглед људи са поремећајем разликује и може се разликовати од здравих људи исте старости и величине, одојчад и одрасли са Блоомовим синдромом обично имају изразито уску главу и лице, али су нормалних пропорција тело. Разређена поткожна масноћа може изазвати истицање носа и / или ушију. Упркос веома малом обиму главе, већина пацијената има нормалне интелектуалне способности.

Више детаља о симптомима написано је испод у одељку "Историја и физика"..

Узроци

Блоомов синдром је редак аутосомно рецесивни поремећај хромозомске нестабилности. Поремећај је последица мутација гена БЛМналази се на 15к26.1. Гене БЛМ кодира БЛМ хеликазу, која формира комплекс са два друга протеина, ДНК топоизомеразом ИИИα и РМИ. Мутације гена БЛМ узрокују грешке током репликације ДНК и доводе до бројнијих хромозомских преуређења и сломова. Као резултат високог степена нестабилности генома, људи са Блоомовим синдромом имају повећан ризик од развоја малигних неоплазми.

Епидемиологија

Блоомов синдром је изузетно редак у већини популација, са само 281 пацијентом у регистру Блоомовог синдрома од 2018. Најчешће је описиван међу ашкенаским јеврејским становништвом. Они чине 25% погођених људи широм света (приближно 1% Ашкенази Јевреја носи мутацију БЛМАсх). У Сједињеним Америчким Државама пријављено је око 170 случајева. Поремећај је чешћи код деце чији су родитељи крвни сродници него у општој популацији. Блага је доминација мушкараца.

Патофизиологија

Гене БЛМ кодира РецК хеликазу, РЕЦКЛ3, иначе познату као протеин Блоомовог синдрома. Хеликазе током репликације и транскрипције одмотавају дволанчану и вишеланчану ДНК или РНК. Посебно, породица РЕЦК хеликаза делује као чувар генома, одржавајући стабилност ДНК као одговор на репликативни, транскрипциони и теломерни стрес. Ова породица хеликаза је високо очувана код свих врста; постоји пет хеликаза сличних РЕЦК (РЕЦКЛ) код сисара. Од пет хеликаза РЕЦКЛ, три су биле повезане са прогероидним и / или канцерогеним болестима код људи. То укључује Блоомов синдром, Вернеров синдром и Ротхмунд-Тхомсонов синдром са мутацијама у БЛМ, ВРН и РЕЦКЛ4 редом. Мутиране РЕЦКЛ хеликазе имају штетне геномске ефекте због дисрегулације одмотавања ДНК. Конкретно, код пацијената са Блоомовим синдромом, стопа размене сестринских хроматида повећава се десет пута. Осим тога, превладавање хромозомских ломова и преуређења у Блоомовом синдрому додатно наглашава важну функцију РЕЦКЛ хеликаза у регулацији генома.

Хистопатологија

Хистопатологија Блоомовог синдрома често опонаша еритематозни лупус. Постоји изражена вакуоларна граница са дегенерацијом базалног укапљивања, брисањем мрежастих гребена и зачепљењем фоликула. Задебљање базалне мембране може се приметити, а и не мора. У дермису постоји умерена површинска инфилтрација лимфоцита, углавном Т-лимфоцита. Капиларно ширење присутно је и у папиларном дермису. Директна имунофлуоресценција показује неспецифичне наслаге ИгМ дуж подручја базалне мембране захваћене коже.

Дијагностика

- Историја и физика.

Појединци са Блоомовим синдромом имају озбиљну пренаталну и постпорођајну ретардацију раста, микроцефалију и карактеристичне црте лица (кобиласти облик, хипоплазија зигоматичне кости, истурени носеви и избочени носови уши). Често је присутан и висок глас и одсуство горњих бочних секутића. Родитељи деце са Блоомовим синдромом често траже лекарску помоћ због малог раста детета пропорционалне величине тела. Тако се овој деци често грешком дијагностикује патуљастост.

Особине коже укључују фотоосетљивост и карактеристичан осип на јагодицама налик лупусу. Еритематозне лезије узроковане УВ зрачењем могу се на сличан начин појавити у другим подручјима изложеним сунчевој светлости, као што су подлактице и леђа шака. Телангиектазије и поикилодерма јављају се рано у првој или другој години живота као одговор на излагање сунцу. У осипу и склери очију често се појављују мале групе телангиектаза. Остали кожни знаци укључују пукотине у устима, млечне тачке и добро изражена жаришта дисхромије (хипо- и хиперпигментација).

Друге аномалије укључују хипогонадизам, мушка неплодност, прерана менопауза код жена, ментална ретардација и зависни од инсулина дијабетес са касним почетком. Пацијенти су благо имунокомпромитовани, што резултира понављајућом средњом вредношћу отитис медиа и синопулмоналне инфекције у детињству. То је због сниженог нивоа имуноглобулина у плазми, укључујући ИгА, ИгМ, а понекад и ИгГ. У детињству због повраћања, пролив а гастроезофагеални рефлукс може бити озбиљан дехидратација. Рефлуксна аспирација може повећати морбидитет упала плућа и развој хроничне плућне болести код ових пацијената. Плућна инсуфицијенција Други је водећи узрок смрти у овој популацији.

Пацијенти са Блоомовим синдромом имају високу предиспозицију за разне малигне неоплазме. Скоро 50% пацијената са Блоомовим синдромом ће у неком тренутку свог живота добити дијагнозу рака. Развој тумора се јавља у просеку у ранијој доби него у општој популацији. Пацијенти могу имати више, независних примарних карцинома различитих врста и локација. Просечна старост при дијагнози рака је 23 године, а смрт се обично јавља пре 30 година. Леукемиас (мијелоидни или лимфоидни) и не-Ходкинови лимфоми су најчешћи тип рака у прве две деценије живота (просечна старост 20 година). Лимфоми се јављају 150–300 пута чешће него у здравој популацији. Нажалост, 10% пацијената ће развити другу малигну неоплазму. Ово може укључивати рак плућагастроинтестинални тракт (посебно колоректални канцер), дојке, јетра, кожа (базоцелуларни карцином и карцином плочастих ћелија), остеосарком, ретинобластом и тумори мозга. Компликације малигних неоплазми главни су узрок смрти.

- Анализе.

Ако постоји клиничка сумња, дијагноза Блоомовог синдрома потврђује се цитогенетском анализом која показује повећан број размена сестринских хроматида или квадрирадијалних конфигурација у лимфоцитима, или фибробласти. Такође се може извршити циљана мутациона анализа. Генетско и пренатално тестирање се препоручује за популације високоризичних носилаца.

Лабораторијски тестови укључују комплетну крвну слику са диференцијалним бројем ниских нормалних лимфоцита. Ови пацијенти често имају веће меморијске ефекторске Т ћелије, али ниже меморијске Б ћелије. Нивои ИгМ, ИгА, а понекад и ИгГ у плазми су смањени.

Лечење

Мултидисциплинарни приступ је посебно важан у лечењу ових пацијената. Због реткости овог стања и његове сложености, нема консензуса о лечењу или лечењу. Током неонаталног периода, унос течности мора бити строго контролисан како би се спречила дехидрација опасна по живот. Додатак цевчице за гастростомију може бити од помоћи у спречавању дехидрације и неухрањености, али изгледа да не побољшава линеарни раст. Чини се да примена хормона раста није ефикасна у повећању стопе раста или раста одрасле особе. Осим тога, може повећати ризик од развоја тумора. За лечење инфекција користе се одговарајући антибиотици. Терапија замене имуноглобулина може се користити код пацијената са значајном имунодефицијенцијом. За лечење дијабетес мелитуса неопходан је пажљив надзор ендокринолога.

Према једној студији, хематолошки скрининг на малигне неоплазме код деце треба избегавати због недостатка прогностичке користи у раној дијагнози. Међутим, рано хируршко уклањање карцинома је корисно за одрасле, па се препоручује да се годишње прегледате на карцином дојке, грлића материце и дебелог црева. Због високог ризика од хромозомске руптуре, изложеност зрачењу треба свести на минимум. За скрининг и дијагнозу рака уместо компјутеризоване томографије и радиографије треба користити магнетну резонанцу и ултразвук. Због ризика од повећане токсичности, хемотерапеутским агенсима ће можда бити потребно прилагођавање дозе. Конкретно, показало се да 5-флуороурацил индукује веће нивое фрагментације ДНК. Треба избегавати зрачење. Показало се да је терапија протонским зрачењем сигурнија алтернатива терапији зрачењем.

Прогноза

Многи пацијенти са Блоомовим синдромом преживе до одрасле доби. Просечна старост смрти је 26 година, најчешће од компликација малигне неоплазме. Други најчешћи узрок смрти је хроничан плућне болести.

Компликације

Пацијенти често развијају озбиљну депресију и токсичност коштане сржи чак и са смањеним дозама хемотерапије и зрачења. Сходно томе, малигне неоплазме је веома тешко лечити; иако је терапија протонским зрачењем имала одређени успех. Међутим, чак и пацијенти у ремисији рака често умиру од компликација узрокованих упалом плућа, хроничном плућном болешћу, обољење јетре или сепса.