Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза: шта је то, симптоми, лечење, прогноза

Шта је хемофагоцитна лимфохистиоцитоза?

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ) је ретко стање опасно по живот узроковано преактивним, абнормалним имунолошким одговором. Имуни систем је природни одбрамбени систем тела од страних организама или супстанци које нападају. Имуни систем је сложена мрежа ћелија, ткива, органа и протеина који заједно раде на одржавању тела здравим. Код ХЛХ, имунолошки систем реагује на стимулус или окидач, често инфекцију, али је одговор неефикасан и ненормалан. Ова неефикасна, абнормална реакција изазива многе знакове и симптоме који, ако се не лече, могу потенцијално постати опасни по живот. Неки пацијенти могу имати генетску предиспозицију за развој хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Зове се примарни или породични облик. Код других, болест се јавља спорадично, обично са предиспонирајућим стањем или поремећајем. Зове се секундарни облик. Секундарни облици су чешћи од породичних. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза најчешће погађа одојчад од рођења до 18 месеци старости, али може утицати на људе било које доби. Рана дијагноза и брзи третман су неопходни.

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ) је стање које има различите узроке. За опис овог стања користи се неколико назива. Породична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (породична ХЛХ) односи се на генетске облике који су узроковани абнормалном варијантом гена. Од априла 2018. идентификоване су више абнормалности гена као узроци. Синдром активације макрофага (ЦАМ) је термин који се користи за описивање хемофагоцитне лимфохистиоцитозе која се јавља код људи са аутоимуним или аутоинфламаторним обољењима. То је врста секундарне ХЛХ. Болести које су најчешће повезане са ЦАМ -ом су јувенилне системске артритис, Стиллова болест одраслих и системски еритематозни лупус.

Знаци и симптоми

Почетак и тежина хемофагоцитне лимфохистиоцитозе могу се значајно разликовати од особе до особе. Специфични симптоми који се развијају такође могу бити веома различити, иако болест често узрокује оштећење неколико органа. Обично се код пацијената појави грозница, осип, повећање јетре (хепатомегалија) и повећава се слезена (спленомегалија). Грозница може бити продужена и упорна, често без одговора на антибиотике. Понекад се повећавају и лимфни чворови (лимфаденопатија). Лимфни чворови су део лимфног система, крвних судова, канала и чворова, који филтрирају и дистрибуирају одређене протеином богате (лимфне) и крвне ћелије тело. Лимфни чворови су мале структуре које се налазе у групама по целом телу и помажу у филтрирању или уклањању штетних материја из тела.

Ови почетни знаци и симптоми описани су као неспецифични. То значи да су ови знаци и симптоми заједнички многим другим болестима или стањима, што може отежати постављање тачне дијагнозе.

Пацијенти такође могу имати низак ниво циркулишућих црвених крвних зрнаца (анемија) и низак ниво циркулишућих тромбоцита (тромбоцитопенија). Црвене крвне ћелије преносе кисеоник у тело, а тромбоцити омогућавају телу да формира угрушке (крвне угрушке) који заустављају крварење. Пацијенти са анемијом могу доживети умор, повећану потребу за сном, слабост, вртоглавицу, раздражљивост, главобољу, бледу кожу, отежано дисање (кратак дах) и срчани проблеми. Пацијенти са тромбоцитопенијом су подложнији модрицама након минималне трауме и спонтаном крварењу са слузокоже, посебно са десни и носа.

Неки људи могу развити неуролошке симптоме, укључујући епилепсија, промене у менталном статусу и раздражљивост, парализа одређених кранијалних нерава и проблеми са координацијом вољних покрета (атаксија). Пацијенти су у опасности од развоја синдрома задње реверзибилне енцефалопатије, који изазива брзе главобоље, промену свести, нападе и оштећење вида. Неуролошки проблеми најчешће се јављају код породичне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе.

Додатни симптоми могу се појавити у зависности од специфичног система органа особе. Ови симптоми могу укључивати значајне проблеме са дисањем (дисфункција плућа), тешку ниску крвни притисак (хипотензија), упала јетре (хепатитис), дисфункција бубрега, жутило коже и протеина око (жутица), едем због накупљања течности, надутост због акумулације течности (абдоминални асцитес) и различити кожни проблеми, укључујући широко распрострањено црвенило коже услед упале (еритродермија), осип, мрље од крви (пурпура) и ситне мрље на кожи (петехије).

Узроци и фактори ризика

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза је подељена на примарне и секундарне (стечене) облике. Стање је резултат неефикасног, абнормалног одговора имунолошког система на стимулус или окидач. Механизми који стоје иза развоја знакова и симптома су сложени. Постоји хиперпродукција и хиперактивне ћелије имунолошког система које се зову хистиоцити и Т ћелије. Ово су врсте белих крвних зрнаца које су примарне ћелије имунолошког система и помажу организму у борби против инфекције.

Хистиоцити (који се називају и макрофаги) су велике фагоцитне ћелије које обично играју улогу у одговору на инфекцију и повреду. Фагоцитна ћелија је свака ћелија хватача која захвата и уништава инвазивне микроорганизме или ћелијске остатке. Макрофаги такође луче цитокине, протеине који стимулишу или потискују друге ћелије имуног система и подстичу упалу као одговор на болест. Прекомерна производња цитокина на крају ће довести до озбиљног оштећења ткива. Макрофаги такође могу грешком захватити и уништити здраво ткиво, укључујући и здраве крвне ћелије, названо хемофагоцитоза. Цитотоксични лимфоцити, који укључују Т ћелије и ћелије природне убице, не функционишу правилно. Ове ћелије елиминишу друге ћелије које су оштећене, под стресом или инфициране. У ХЛХ, цитотоксични лимфоцити не могу убити активиране макрофаге, што им дозвољава абнормално се акумулирају у органима и ткивима тела, што додатно активира ову неефикасност Имуни одговор. Ове абнормалности имунолошког система узрокују прекомерно запаљење и уништавање ткива које карактеришу ово стање.

- Примарна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Примарни облик ХЛХ повезан је са абнормалним варијантама у одређеним генима. Гени дају упутства за стварање протеина који играју критичну улогу у многим телесним функцијама. Када дође до мутације гена, протеински производ може бити неисправан, неефикасан, одсутан или прекомерно произведен. У зависности од функција одређеног протеина, он може утицати на многе органске системе у телу.

Идентификована су најмање четири различита гена која доводе до генетске предиспозиције за развој ХЛХ. Генетска предиспозиција значи да особа има ген или гене за одређени поремећај, али се поремећај неће развити ако други фактори не помогну у покретању поремећаја. Идентификована су четири гена - то су ПРФ1 (породична хемофагоцитна лимфоцитоза тип 2), УНЦ13Д (породична хемофагоцитна лимфоцитоза тип 3), СТКС11 (породична хемофагоцитна лимфоцитоза тип 4 и СТКСБП2 (породична хемофагоцитна лимфоцитоза тип 1).

Ови гени производе протеине који играју важну улогу у имунолошком систему. Они играју улогу у гашењу или убијању активираних имунолошких ћелија када више нису потребне. Због варијација (мутација) ових гена, гени не производе довољно или производе неефикасне верзије ових протеина. Као резултат тога, активиране имунолошке ћелије, које се нормално морају онемогућити или уништити, опстају и настављају да функционишу, на крају оштећујући здраве ћелије и ткива.

Генетске болести су дефинисане комбинацијом гена за одређену особину који се налазе на хромозомима примљеним од оца и мајке. Наследни поремећаји у рецесивном обрасцу јављају се када особа наследи исти варијантни ген за исту особину од сваког родитеља. Ако особа добије један нормалан ген и један ген за болест, они ће бити носилац болести, али обично асимптоматски. Ризик за два родитеља носиоца преношења дефектног гена и стога добијање болесног детета је 25% при свакој трудноћи. Ризик од добијања детета које ће бити носилац, попут родитеља, износи 50% у свакој трудноћи. Вероватноћа да ће дете примити нормалне гене од оба родитеља и бити генетски нормална за ову особину је 25%. Ризик је исти за мушкарце и жене.

Неки људи могу имати различите варијанте које утичу на сваку копију једног од гена болести (сложени хетерозиготи), док други људи могу имати дигено наследство. Дигенско наслеђивање значи да имају абнормалну варијанту у два различита гена за које је познато да су повезани са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом.

Код неких пацијената, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза је део ширег генетског поремећаја. Ови поремећаји укључују Грисзеллијев синдром типа 2, Цхедиак-Хигасхи синдром, Кс-везани лимфопролиферативни синдром, недостатак интерлеукин-2-индуковане Т-ћелијске киназе, недостатак ЦД27, Германско-Пудлаков синдром, нетолеранција на лизинуричне протеине и хронични грануломатозни болест. Код неких пацијената, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза може бити једини клинички проблем.

- Секундарна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Код особа са секундарном (или стеченом) ХЛХ, болест се развија услед повећаног патолошког одговора имунолошког система, који се јавља из непознатих разлога. Не постоји породична историја овог поремећаја и не могу се идентификовати познати генетски фактори. Стања која могу довести до секундарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе укључују нарочито вирусне инфекције Епстеин-Барр вирусдруге инфекције, укључујући бактеријске, вирусне и гљивичне инфекције, ослабљен или потиснут имунолошки систем, аутоимуне болести, аутоинфламаторне болести, реуматолошке болести као што је јувенилни идиопатски артритис, метаболички поремећаји. и попут рака не-Ходгкинов лимфом.

Тачан начин на који ова предиспонирајућа стања узрокују знакове и симптоме, а посебно како изазвати неефикасан, ненормалан имунолошки одговор у хемофагоцитној лимфохистиоцитози, не у потпуности изучавао.

Погођене популације

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза најчешће погађа одојчад или малу децу, али може утицати на људе било које доби. Болест подједнако погађа дечаке и девојчице. Одрасли мушкарци су нешто вероватнији од жена. Тачна учесталост и преваленца нису познати. Ретки поремећаји се често погрешно дијагностикују или погрешно дијагностикују, што отежава утврђивање праве учесталости у општој популацији. Око 25% људи са овим стањем је породично.

Симптоматски поремећаји

Симптоми следећих болести могу бити слични онима код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, и веома је важно разликовати ове поремећаје од ње.

Постоји много различитих стања која могу имати знакове и симптоме сличне онима код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Ови укључују

• Ди Георгијев синдром (Ди Георгие);
• Кавасакијева болест;
• туберкулоза;
• лајшманијаза;
• синдром дисфункције више органа;
• енцефалитис;
• реакција лека са еозинофилијом и системским симптомима (ДРЕСС синдром);
• аутоимунски лимфопролиферативни синдром;
• тромботична тромбоцитопенија пурпура;
• хемолитички уремички синдром.

Обољење јетре а неке инфекције такође могу личити на хемофагоцитну лимфохистиоцитозу.

Дијагностика

Дијагноза се заснива на идентификацији карактеристичних симптома, детаљној историји пацијента, темељној клиничкој процени и различитим специјализованим тестовима. Објављене су смернице са детаљним критеријумима потребним за дијагностиковање ХЛХ. Ако је присутно пет од следећих осам симптома, може се поставити клиничка дијагноза.

Ових осам симптома укључују:

• грозница;
• увећање слезине (спленомегалија);
• низак ниво црвених крвних зрнаца, белих крвних зрнаца или тромбоцита (цитопенија);
• абнормално висок ниво масти који се назива триглицерид у вашој крви (хипертриглицеридемија) или низак ниво одређеног протеина који згрушава крв (хипофибриногенемија);
• уништавање крвних зрнаца макрофазима (хемофагоцитоза) у коштаној сржи;
• ниска или одсутна активност ћелија природних убица;
• Ненормално висок ниво протеина у крви који се везује за гвожђе (феритинемија)
• повишени нивои растворљивог рецептора интерлеукин-2 (сЦД25), специјализованог протеина који се акумулира у крви када се стимулише имунолошки систем.

Будући да су симптоми хемофагоцитне лимфохистиоцитозе неспецифични, пацијенти често могу преживети дуготрајну болест и бити хоспитализовани пре постављања дијагнозе.

- Анализе.

Лекари могу одредити крвне претраге како би утврдили укупан број крвних зрнаца, који мере ниво црвених крвних зрнаца, белих крвних зрнаца и тромбоцита. Крвни тестови такође могу открити абнормално висок ниво феритина или висок ниво триглицерида. Лекари такође могу да користе тестове крви да траже знакове инфекције у крви и ураде тестове да би утврдили колико се добро згрушавају крви (студије коагулације). Лекари такође могу наручити тестове који могу проценити здравље и функцију јетре.

Понекад биопсија коштане сржи (хируршко уклањање и микроскопски преглед узорка ткива) и прегледајте има ли знакова хемофагоцитозе, знакова инфекције или заразних организама или загушења макрофаги.

Молекуларно генетско тестирање може потврдити дијагнозу хемофагоцитне лимфохистиоцитозе код неких пацијената. Молекуларно генетско тестирање може открити мутације у једном од четири позната гена узрокују породичне облике овог поремећаја, али је доступан само као специјализована дијагностичка услуга лабораторије.

Стандардни третмани

Лечење хемофагоцитне лимфохистиоцитозе има за циљ уклањање специфичних симптома који се манифестују код сваке особе. Лечење може захтевати координиран тим стручњака. Педијатри, специјалисти за дијагностику и лечење болести крви (хематолози), специјалисти за дијагностику и лечење рака (онколози), специјалисти за дијагностику и лечење болести имунолошки систем (имунолози), генетичари (за породичне облике), социјални радници и други здравствени радници ће можда требати систематско и интегрисано планирање лечење. Психосоцијална подршка је такође важна за целу породицу. Генетско саветовање може бити од користи за погођене и њихове породице.

Специфични терапијски поступци и интервенције могу се разликовати у зависности од многих фактора, као што је основни узрок; присуство или одсуство одређених симптома; укупна тежина симптома и поремећаја; старост и опште здравље особе; и / или други елементи. Морају се донијети одлуке о употреби посебних режима лијекова и / или других третмана лекари и други чланови медицинског тима након пажљиве консултације са пацијентом, на основу његових специфичности цасе; темељна дискусија о могућим користима и ризицима, укључујући могуће споредне и дугорочне ефекте; преференције пацијената; и други релевантни фактори.

Жртве, чије је опште здравствено стање довољно добро, могу проћи курс лечења основне болести, на пример, лекови за лечење основне инфекције или одговарајући третман за аутоимуне болести, или рак. Лечење основног стања може уклонити окидач који је довео до абнормалног одговора имунолошког система.

Жртвама чије се здравствено стање погоршава потребан је хитан третман специфичан за ХЛХ. Године 1994. Друштво хистиоцита објавило је смернице за лечење овог стања (ХЛА-94). Било је и објављених студија из 2004. (ХЛА-2004) које су се мало разликовале.

Ови режими лечења укључују хемотерапију и лекове који потискују имунолошки систем (имуносупресиви). Они циљају и уништавају хиперактивне ћелије имуног система, смањујући по живот опасну упалу карактеристичну за хемофагоцитну лимфохистиоцитозу.

Након почетног третмана, који траје око 8 недеља, пацијенти се постепено искључују из других лекова. Ако жртве нису добро реаговале на овај третман, може се препоручити алогена трансплантација матичних ћелија. Овај третман се такође препоручује људима са мутацијама у познатим генима ХЛХ, централни нервни система и рака крви (хематолошка малигна неоплазма) који не реагује лечење.

Алогена трансплантација матичних ћелија је поступак у коме се матичне ћелије оболеле особе замењују матичним ћелијама одговарајућег здравог даваоца. Матичне ћелије су посебне ћелије у коштаној сржи које производе различите врсте крвних зрнаца (на пример, црвена крвна зрнца, бела крвна зрнца, тромбоцити).

Пацијенти примају високе дозе хемотерапије или зрачења ради уништавања матичних ћелија. Матичне ћелије се затим замењују донорским ћелијама. Алогена трансплантација матичних ћелија је високоризична процедура са потенцијалним нуспојавама.

Неким људима ће можда бити потребна трансфузија крви јер имају низак ниво циркулишућих црвених крвних зрнаца или тромбоцита. Неки лекари могу препоручити антибиотике за спречавање инфекције (профилактичка терапија).

2018. године, Хамифант (емапалумаб) је одобрен за лечење педијатријских и одраслих пацијената са примарном ХЛХ, у који имају рефракторну, понављајућу или прогресивну болест или који не подносе традиционалну ХЛХ терапија.

Прогноза

Укупна стопа морталитета је 50%. Неповољни прогностички фактори укључивали су ХЛХ повезану са малигним неоплазмама, са половина пацијената је умрла након 1,4 месеца, у поређењу са 22,8 месеци за пацијенте са ХЛХ који нису повезани са тумор.

У неким случајевима секундарна ХЛХ може бити самоограничавајућа, јер пацијенти могу у потпуности опоравити се након пружања само подршке (нпр. само интравенозно) имуноглобулин). Међутим, мало је вероватно да ће доћи до дуготрајне ремисије без употребе цитотоксичне и имуносупресивне терапије код већине одраслих особа са ХЛХ и код пацијената са централним нервним системом (глава и / или кичма) мозак).