Fabrys sjukdom: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är Fabrys sjukdom?

Fabrys sjukdom är en sällsynt ärftlig störning av glycosphingolipid (fett) metabolism som förekommer i som ett resultat av frånvaro eller markant otillräcklig aktivitet av lysosomalt enzym, a-galaktosidas A (a-Gal A). Denna sjukdom tillhör en grupp tillstånd som kallas lysosomala lagringssjukdomar. Denna enzymatiska brist orsakas av förändringar (mutationer) i a-galaktosidas A (GLA) en gen som instruerar celler att producera enzymet a-galaktosidas A (a-Gal A).

Lysosomer fungerar som de primära cellerna i matsmältningskanalen. Enzymer i lysosomer förstör eller smälter vissa föreningar och intracellulära strukturer. α-Gal A fungerar genom att klyva komplexa lipidsockermolekyler som kallas glykolipider, särskilt globotriaosylceramid (GL-3 eller Gb3), dess deacylerad form av lyso-GL-3 / Gb3 och relaterade glykolipider, genom att ta bort det terminala galaktosockret från slutet av dessa glykolipider molekyler. Enzymbrist orsakar kontinuerlig ackumulering av GL-3 / Gb3 och relaterade glykolipider i kroppens celler, vilket leder till cellabnormaliteter och organdysfunktion, som särskilt påverkar de små blodkärlen, hjärtat och njurar.

Gen GLA ligger på X-kromosomen, och därför ärftas Fabrys sjukdom som en X-länkad sjukdom. Män med den klassiska fenotypen typ 1 och sena typ 2-fenotyper tenderar att ha betydligt allvarligare sjukdomar än kvinnor. Kvinnor tenderar att ha en mer varierande kurs och sjukdomen kan vara asymptomatisk eller få samma allvarliga konsekvenser som män.

Det finns två huvudsakliga fenotyper av sjukdomen: typ 1 "klassiker" och typ 2 "sen". Båda leder till njursvikt och / eller hjärtsjukdomliksom för tidig död. Män med typ 1 har liten eller ingen funktionell enzymatisk aktivitet av α-Gal A (<3% av normal genomsnittlig aktivitet) och en markant ackumulering av GL-3 / Gb3 och relaterade glykolipider i kapillärer och små blodkärl som orsakar stora symtom i barndomen eller tonåren ålder. Dessa inkluderar:

• akroparestesi (otrolig smärta i armar och ben som uppstår under träning, feber, stress, etc.);
• angiokeratom (röda till blå hudfläckar);
• anhidros eller hypohidros (svettning är frånvarande eller markant minskad);
• gastrointestinala symptom inklusive buksmärtor och kramper;
• hornhinnedystrofi.

Med stigande ålder leder systemisk avsättning av GL-3 / Gb3, särskilt i hjärtat, till arytmier, vänster ventrikel hypertrofi, och sedan till hypertrofisk kardiomyopati, och i njurarna till progressiv proteinuri, njursvikt och / eller till cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive övergående ischemiska attacker (TIA) och slag. Före njureersättningsterapi (dvs. dialys och transplantation) och enzymersättningsterapi var medelåldern för dödsfall hos manliga patienter med den klassiska typ 1 -fenotypen ~ 40 år. Förekomsten av män med den klassiska fenotypen av typ 1 är cirka 1 av 40 000, men varierar beroende på efter geografisk region och ras, från ~ 1 av 18 000 till 1 av 95 000 baserat på screeningstudier nyfödda.

Däremot har män med en sen typ 2-fenotyp (tidigare kallad hjärt- eller njurvarianter) kvarvarande α-Gal A-aktivitet, saknar ackumuleringar av GL-3 / Gb3 i kapillärer och små blodkärl och visar inte tidig manifestation som vid typ 1 (dvs. akroparestesier, hypohidros, angiokeratom, hornhinnedystrofi etc.). De mår i allmänhet bra i barndomen och tonåren och lider vanligtvis av njure- och / eller hjärtsjukdomar under sina tredje till sjunde decennier av livet.

Kliniska manifestationer hos heterozygota kvinnor från familjer med den klassiska typ 1 -fenotypen är varierande på grund av oavsiktlig inaktivering av X -kromosomen och sträcker sig från asymptomatisk till lika svår som hos män med klassisk typ 1, heterozygoter av typ 2 kan vara asymptomatiska eller utveckla njur- eller hjärtmanifestationer senare ålder. Cirka 90% av heterozygoter av typ 1 har karakteristisk hornhinnedystrofi, medan heterozygot kvinnor av typ 2 saknar vanligtvis karakteristiska hornhinnetecken eller andra tidiga manifestationer av typ 1. Frekvensen och svårighetsgraden av manifestationer hos heterozygota kvinnor med typ 2 -sjukdom studerades systematiskt endast i nyligen, och de tenderar att ha färre och mindre allvarliga symptom än män med typ 2.

tecken och symtom

- Klassisk fenotyp (typ 1).

Tecken och symtom hos män med den klassiska fenotypen av typ 1 börjar vanligtvis i barndomen eller tonåren. Symtomen förvärras med åldern, främst på grund av den progressiva ackumuleringen av glykolipider i mikrovaskulärt system, njurpodocyter och kardiomyocyter som leder till njursvikt, hjärtsjukdom och / eller slag. Tidiga och progressiva kliniska symptom inkluderar:

1. Akroparestesi. Smärta är ett tidigt symptom på den klassiska subtypen typ 1 och kan förekomma hos män i åldern 2-8 år år, och kan också förekomma i barndomen eller tonåren hos heterozygota kvinnor, särskilt med feber. De drabbade kan uppleva episoder av svår brännande smärta i armar och ben. Svåra smärtanfall (Fabry -kriser) kan pågå från timmar till dagar och utlöses ofta av träning, trötthet, stress och / eller feber.
2. Anhidros eller hypohidros. Män och vissa kvinnor med typ 1 har minskad eller frånvarande svettproduktion (hypohidros eller anhidros) och obehag vid varma temperaturer, träning eller feber.
3. Angiokeratom. Tidiga symptom inkluderar också ett rödaktigt till mörkblått hudutslag, särskilt i området mellan lår och knän. bilden ovan). Dessa hudskador kan vara platta eller upphöjda. De finns ofta i naveln eller könsorganen hos män med typ 1 -sjukdom. Vanligtvis har män och kvinnor med sen typ 2 -fenotyp inte dessa karakteristiska hudskador.
4. Magtarmkanalen. GI -symtom är en tidig manifestation av typ 1 Fabrys sjukdom. Magkramper, frekventa tarmrörelser och diarre, särskilt efter en tung måltid.
5. Korneal dystrofi. Patienter med den klassiska typ 1 -fenotypen har onormala avsättningar av glykolipider i hornhinnan, vilket leder till en karakteristisk grumlighet, som kan ses när den ses med en slitslampa av en erfaren en ögonläkare. Dessa förändringar påverkar inte synen. Blodkärlen i ögonen kan verka vridna (som en korkskruv; krökt) och / eller något förstorat (utvidgat) på grund av ackumulering av glykolipider i blodkärlens väggar.

Andra ytterligare symtom som kan vara associerade med typ 1 Fabrys sjukdom inkluderar:

• kronisk trötthet;
• yrsel;
• huvudvärk;
• generell svaghet;
• illamående och / eller kräkningar;
• försenad pubertet;
• brist eller sällsynt hårväxt;
• missbildningar i fingrarnas leder (sällsynta).

Vissa män med klassisk typ 1 har en onormal ackumulering av lymf i fötter och ben i samband med ödem (lymfödem). Hos dessa patienter ackumuleras lymf, en kroppsvätska som innehåller vissa vita blodkroppar, fetter och proteiner utanför blodkärlen i utrymmena mellan celler och avlopp, eller tillbaka in i blodomloppet genom lymfatiken fartyg. Lymfödem uppstår när den normala dräneringen (utflödet) av lymf störs på grund av ackumulering av glykolipider i lymfkärlen och lymfkörtlarna.

- Vanliga manifestationer hos män med typ 1 och 2 av sjukdomen.

Med ålder hos män med typ 1 -störning, vanligtvis i deras tredje till fjärde decennier, och hos män med typ 2 i deras tredje till sjätte årtionden leder progressiv avsättning av GL-3 / Gb3-glykolipider till njur- och / eller hjärtmanifestationer, såsom beskrivs Nedan. Många av männen med sen debut typ 2 som inte har de tidiga manifestationerna som ses med typ 1 har njurproblem, hjärtproblem eller stroke.

Patienter med den senare subtypen typ 2 har vanligtvis inga hudskador (angiokeratom), normala svettas, upplever inte Fabry smärta eller kriser och har inte värmeintolerans eller hornhinneskador. Dessa människor utvecklar hjärt- eller njursjukdom senare i livet.

Tecken på progressivt organengagemang inkluderar:

• Njurfunktion. Den progressiva nedgången i njurfunktionen är associerad med den progressiva ackumuleringen av GL-3 / Gb3 i njuren, särskilt i endotelceller, glatta muskelceller och podocyter. Det finns histologiska bevis på denna ackumulering och efterföljande cellulära och vaskulära njurvävnadsskada från barndomen och tonåren hos män och kvinnor med klassisk 1 -typ sjukdomar. Hos män med typ 1 börjar nedgången vanligtvis med involvering av podocyter och mikroalbuminuri, vilket leder till öppen proteinuri (närvaro av protein i urinen), ökande funktionsförlust (minskad glomerulär filtrationshastighet eller GFR), som alla leder till njursvikt och behov av dialys eller transplantation, vanligtvis vid 35-45 år Hos män med volym 2 uppstår vanligtvis njurskada under det fjärde decenniet eller senare, men vissa patienter utvecklas inte njursvikt. Njurengagemang hos heterozygota kvinnor med typ 1 är mer varierande. Endast cirka 10-15% av kvinnorna med typ 1 utvecklar njursvikt. Det är inte klart hur stor andel kvinnor med typ 2 som utvecklar njursvikt, om sådana finns.
• Hjärtsjukdomar. Deponering av GL-3 / Gb3 finns i alla hjärtats vävnader, inklusive ventiler, kardiomyocyter, nerver och kranskärl. Hjärtsjukdom inkluderar ett förstorat hjärta, vanligtvis vänster ventrikelhypertrofi (LVH), vilket leder till hypertrofisk kardiomyopati (HCM), arytmier (arytmier) och hjärtsvikt. LVH förekommer hos cirka 20% av män och kvinnor med en genomsnittlig diagnosålder vid 20-40 års ålder bland män med typ 1 och i slutet av 30-40 år bland heterozygota kvinnor med typ 1. Tidig hjärtsjukdom hos män inkluderar vanligtvis arytmier och mitral uppstötning vid 20 års ålder, varefter LVH leder till HCM. Män med sen debut typ 2 utvecklar samma hjärtmanifestationer som män med typ 1, men i en äldre ålder.
• Cerebrovaskulära komplikationer. Som ett resultat av progressiv avsättning av GL-3 / Gb3 i hjärtat, vilket resulterar i förmaksflimmer, och i små blodkärl i hjärnan, cirka 7% av männen och 4% av kvinnorna med Fabrys sjukdom, särskilt med fenotypen Typ 1 upplever ischemiska eller hemorragiska stroke, som vanligtvis inträffar under det fjärde decenniet av livet eller senare.
• Andningsstörningar. Ackumulering av glykosfingolipider och efterföljande fibros kan orsaka interstitiell lungsjukdom. Patologiska förändringar och vävnadsmodellering kan inkludera både alveolerna och bronkialträdet, vilket resulterar i restriktiv lungsjukdom, obstruktiv luftvägssjukdom eller en kombination av obstruktiv och restriktiv sjukdomar. Andningssymtom hos dessa patienter kan uppstå oberoende av hjärt -kärlsjukdom.
• Andra komplikationer: hörselnedsättning buller i öronenyrsel, möjligen på grund av deponering av GL-3 / Gb3 i vestibulära strukturer och / eller auditiv neuropati, vanligtvis rapporteras hos vuxna patienter och, även om de inte är livshotande, bidrar de till sjukdomsbördan och påverkar negativt livskvaliteten. Rapporterat om depressionoch några av dessa fall, särskilt män med klassisk typ 1, klassificerades som allvarligt deprimerade.

Orsaker till Fabrys sjukdom

Fabrys sjukdom orsakas av förändringar (mutationer) i alfa-galaktosidas A (GLA) en gen som ligger på X -kromosomen. Kromosomer finns i kärnan i alla celler. De bär de genetiska egenskaperna hos varje person i tusentals specifika segment som kallas "gener" som sträcker sig över kromosomernas längd. Var och en av dessa gener har en specifik funktion i kroppen.

Mänskliga kromosomer är organiserade i par numrerade 1 till 22, med ett 23: e par X- och Y -kromosomer hos män och två X -kromosomer hos honor. Människor ärver en kromosom i varje par från varje förälder. Därför kan vid X-länkade störningar, inklusive Fabrys sjukdom, tecken på sjukdomen på X-kromosomen maskeras eller minskas hos kvinnor av en normal gen på den andra X-kromosomen.

Mer specifikt, eftersom män och kvinnor bara behöver en fungerande X -kromosom, en av X -kromosomer i varje cell hos en kvinna är i själva verket "avstängda" som regel på ett slumpmässigt sätt (oavsiktlig inaktivering X -kromosomer).

Detta betyder att vid X-länkade störningar kommer vissa celler att ha en aktiverad X-kromosom. muterad Fabry -gen, medan andra kommer att ha en X -kromosom med normal aktivering genom. Därför beror symtomen och graden av organskada vid Fabrys sjukdom på procentandelen celler i vävnaden / organet, där X -kromosomen med genmutationen GLA aktiv, men med ingen eller markant nedsatt funktion, vilket delvis förklarar varför sjukdomens svårighetsgrad hos kvinnor är mer varierande än hos män. Eftersom män bara har en X -kromosom, om en man har en X -kromosom med en muterad gen GLA, han kommer att drabbas av denna störning. Följaktligen påverkas män med klassiska typ 1 och 2 med sen debut av Fabry -sjukdomen mer enhetligt, medan symtom hos kvinnor på grund av oavsiktlig X-inaktivering kan sträcka sig från asymptomatisk till så allvarlig som män.

Män med X-länkad Fabrys sjukdom överför en genmutation GLA till alla deras döttrar som är heterozygota, men aldrig till sina söner. Heterozygotiska kvinnor har 50% risk att överföra sjukdomen till var och en av sina barn, både döttrar och söner, för varje graviditet.

Gen GLA brukar instruera kroppens celler att producera enzymet α-Gal A, som bryter ner ackumulerande glykolipider (GL-3 / Gb3) i cellens lysosomer. Fabrys sjukdom orsakas av mutationer i en gen GLA. Det finns över 965 rapporterade mutationer i genen GLAsom är ansvariga för Fabrys sjukdom som orsakar typ 1 eller typ 2 fenotyper. Således kan svårighetsgraden och spektrumet av symtom variera mellan individer beroende på GLA mutationer i sin familj. Vissa mutationer förändrar enzymet markant så att det har liten eller ingen aktivitet. Dessa mutationer orsakar den klassiska subtypen av typ 1, medan andra mutationer resulterar i liten kvarvarande enzymaktivitet och en sen typ 2 -undertyp.

Tecken och symtom på Fabrys sjukdom utvecklas på grund av frånvaro eller markant otillräcklig aktivitet av α-Gal A-enzymet. Patienter med den klassiska fenotypen av typ 1 som inte har någon eller mycket låg aktivitet (mindre än 3% av det normala) ackumulerar glykolipid GL-3 / Gb-3-substans (och relaterade glykolipider) i de flesta kroppsvävnader, särskilt små blodkärl och vissa hjärtceller, och njurar. Patienter med en senare typ 2-fenotyp har kvarvarande enzymaktivitet (3-15% av genomsnittlig normal aktivitet) och ackumulerar GL-3 / Gb3, men i mindre utsträckning och i en långsammare takt. De tenderar att ha en något mindre allvarlig form av sjukdomen, men män med subtyp av typ 2 utvecklar så småningom svår hjärtsjukdom och / eller njursvikt. Det finns också mutationer i genen GLAsom är godartade och inte orsakar Fabrys sjukdom.

Berörda populationer

Fabrys sjukdom är en sällsynt pan-etnisk sjukdom, vilket innebär att den förekommer i alla ras- och etniska grupper och drabbar både män och kvinnor. Det uppskattas att klassisk Fabrys sjukdom typ 1 drabbar ungefär en av 40000 män. Den senare typ 2-fenotypen är 3-10 gånger vanligare än typ 1-fenotypen, och i vissa populationer är den lika vanlig som cirka 1 av 1500-4000 män. Data från amerikanska nyfödda screeningstudier visar att förekomsten av Fabrys sjukdom varierar mellan geografiska regioner.

Diagnostik

Sjukdomen har många olika symptom, och läkare av olika specialiteter kan misstänka att den förekommer. Det känns ofta igen av en neurolog efter en stroke hos en ung person, en nefrolog efter en njursjukdom eller en hudläkare baserad på karakteristiska hudförändringar.

När det är känt att sjukdomen förekommer i familjen kan den upptäckas tidigt hos andra familjemedlemmar, särskilt hos män, så snart de första symptomen uppträder.

Fabrys sjukdom kan upptäckas även hos fostret under prenatal undersökning.

Vanligtvis genomgår patienten en serie tester för att bedöma möjliga skador på olika organ. Vid stroke görs avbildningstester som CT och MRT. Vid hjärtsjukdom, EKG, ekokardiografi och ibland koronar angiografi. Njursjukdom manifesteras först av proteinuri, hematuri och sedan av en ökad nivå av blodkreatinin.

Närvaron av symtomen som beskrivs ovan från olika organ, särskilt om de är typiska, gör det möjligt att känna igen sjukdomen med självförtroende. Vissa diagnoser kräver emellertid en brist eller frånvaro av alfa-galaktosidas A i blod, leukocyter eller odlade fibroblaster.

Fabrys sjukdom behandling

Fabrys sjukdom orsakar multipel organdysfunktion och patienter behöver en omfattande, tvärvetenskaplig behandlingsplan som är individuellt utformad och innehåller speciella behandlingsmetoder som syftar till onormal ackumulering av substratet, och hjälpbehandlingsmetoder som syftar till att skada slutskiktet organ.

Enzymersättningsterapi (ERT) är hörnstenen i behandlingen av Fabrys sjukdom, och ett syntetiskt enzym som produceras med rekombinant DNA -teknik administreras intravenöst. Två former av det rekombinanta enzymet är tillgängliga, alfa-agalsidas (Replagal®) och beta-agalsidas (Fabrasim®). Fabrazim är den enda FZT som godkändes av Food and Drug Administration 2003. Replagal och Fabrazim finns i Europa, Ryssland och andra regioner i världen. ERT ersätter det saknade enzymet och minskar de ackumulerade glykolipiderna i celler i hela kroppen. Fas 3 och 4 dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar har visat Fabrasims säkerhet och effekt.

Det har visat sig att ERT saktar ner eller förhindrar nedsatt njurfunktion, särskilt om det startas i ett tidigt skede före progressiv njurskada, förbättras neuropatisk smärta och värmeintolerans. Tidig initiering av ERT är viktigt, särskilt hos män med klassisk typ 1. Införandet av ERT rekommenderas för närvarande för män med klassisk typ 1 med kliniska manifestationer i alla åldrar eller utan symptom vid 15 års ålder. Rekombinanta "biosimilar" -enzymer finns i flera länder, inklusive Korea och Japan. Flera andra rekombinanta enzympreparat är under klinisk utveckling.

Oral terapi med Migalastat har också godkänts för behandling av vuxna med Fabrys sjukdom i EU (2017) och USA (2018). Läkemedlet är ett medel som kan binda, stabilisera och förbättra den kvarvarande enzymatiska aktiviteten hos vissa missense -mutationer. Kliniska studier har visat effektiviteten av detta tillvägagångssätt. Framtida forskning kommer att avgöra den kliniska och biokemiska effekten av specifika missense -mutationer med kvarvarande aktivitet.

Ytterligare behandlingar inkluderar låga dagliga doser av difenylhydantoin, karbamazepin eller Neurontin för att hantera akroparestesi. Andra sena komplikationer (såsom njursvikt eller hjärtproblem) bör behandlas symptomatiskt efter samråd med en läkare med erfarenhet av att ta hand om patienter med Fabrys sjukdom. I de fall där njursvikt har utvecklats kan det vara nödvändigt hemodialys och njurtransplantation.

Prognos

Medellivslängden för män med Fabrys sjukdom idag är cirka 58 år, och livslängden för kvinnor med Fabrys sjukdom är drygt 75 år. Den vanligaste dödsorsaken för båda könen är njursvikt och hjärt -kärlsjukdom.