Von Willebrands sjukdom: vad är det, typer, symptom, behandling, prognos

Vad är von Willebrands sjukdom?

Von Willebrands sjukdom (BV) är en vanlig ärftlig blödningsstörning som drabbar män och kvinnor i lika, men kan oproportionerligt drabba kvinnor på grund av menstruationsproblem och förlossning.

Det finns tre huvudtyper av BV (BV typ 1, BV typ 2 och BV typ 3), var och en med olika grader av svårighetsgrad och arvsmönster. Till skillnad från hemofilisom kännetecknas av blödning i lederna, karakteriseras von Willebrands sjukdom vanligtvis av mukokutan blödning. BV orsakas av en defekt eller brist på von Willebrand -faktor (eng. von Willebrand -faktor, VWF), ett stort protein som består av flera underenheter.

VWF binder till koagulationsfaktor VIII i cirkulationen och skyddar den från förstörelse. VWF hjälper också trombocyter att binda till insidan av skadade blodkärl. Detta leder till bildandet av en stabil blodpropp som täpper till det skadade blodkärlet och stoppar blödningen. Om VWF inte räcker till eller är defekt kan personen ha problem med bildandet av en blodpropp.

De flesta sjuka människor har en relativt mild form av sjukdomen, typ 1 BV, och diagnostiseras inte förrän i vuxen ålder. En liten andel av dessa personer kan ha långvarig blödning under spädbarn eller tidig barndom. Symtomen kan vara näsblod, blödning från tandköttet och lätt blåmärken. Kvinnor med BV har ofta tunga perioder. Påverkade kvinnor blöder lätt efter skada, förlossning och / eller operation. Blödning från magen och tarmarna kan förekomma, men är mindre vanligt.

BV beskrevs först i den medicinska litteraturen 1926 av Dr. Erik Adolph von Willebrand, som skilde sjukdomen från klassisk hemofili. Förutom den genetiska formen kan von Willebrands sjukdom förvärvas under hela livet, ofta i samband med en separat underliggande sjukdom.

tecken och symtom

De specifika symptomen och svårighetsgraden av BV kan variera mycket från en person till en annan, även bland personer av samma subtyp eller familjemedlemmar. Vissa människor har kanske inga symtom eller bara milda manifestationer av sjukdomen; andra människor kan ha milda symptom på allvarliga blödningskomplikationer. Vissa människor kanske inte upplever symtom förrän i vuxen ålder; andra kan påverkas i barndomen.

De flesta människor har en mild form av sjukdomen. Typ 1 -sjukdom är den dominerande formen i den allmänna befolkningen. Svåra symtom uppträder oftast med typ 3 BV och i vissa fall typ 2 BV.

För att bättre förstå von Willebrands sjukdom är det viktigt att förstå hur kroppen bildar blodproppar (blodproppar) för att stoppa blödning. Koagulation är den process genom vilken blod samlas för att stänga ett område av ett sår och stoppa blödning. Koagulering kräver en rad reaktioner mellan koagulationsproteinerna för att så småningom bilda en koagel. Koagulationsfaktorer som VWF är specialiserade proteiner som spelar en viktig roll vid blodproppar. VWF har två huvudfunktioner: det främjar vidhäftning av blodplättar till det skadade blodkärlet och stabiliserar, skyddar och transporterar faktor VIII till skadestället. Nivåfel eller felaktig VWF -funktion försvårar koagulationen. Följaktligen är det svårt för drabbade att stoppa blödningen från såret.

Milda symptom i samband med von Willebrands sjukdom inkluderar mild blödning av slemhinnor och hud (mukokutana områden), inklusive kronisk näsblod och blödning från tandköttet. Mindre blåmärken och långvarig blödning kan också uppstå på grund av mindre skärsår. Blåmärken kan spridas över stora delar av kroppen. Kvinnor kan uppleva kraftig och långvarig blödning under menstruationscykel (menorragi) eller under och efter förlossningen. Om den lämnas obehandlad kan kraftig menstruationsblödning leda till anemi och järnbrist. Vissa människor kan uppleva kraftig, långvarig blödning efter skada, tandbehandlingar eller operation.

Mer allvarliga men ovanliga komplikationer kan inkludera gastrointestinal blödning, hård svullnad av stelnat blod (hematom) och blödning i muskler och leder (hemartros), vilket orsakar progressiv skada och degeneration skarvar. I slutändan kan BV i dessa fall begränsa rörelseområdet för den drabbade leden.

- Undertyper av von Willebrands sjukdom.

BV är vanligtvis kategoriserade i tre undertyper.

1. BV typ 1 är den mildaste formen av sjukdomen och står för cirka 70-80% av fallen. Påverkade personer kan ha låga blodnivåer av VWF. I vissa fall kan faktor VIII också reduceras. Vanligtvis utvecklar de drabbade människan mild mukokutan blödning; i sällsynta fall kommer drabbade att utveckla allvarligare symtom. Näsblod och blåmärken är vanliga tecken på sjukdom hos barn; Kraftig menstruationsblödning är vanlig hos kvinnor i fertil ålder.
2. BV typ 2 står för cirka 20% av fallen. Hos dessa människor kan VWF finnas i blodet på normala eller nästan normala nivåer, men fungerar inte korrekt. Typ 2 BV är ytterligare uppdelad beroende på den specifika bakomliggande VWF -defekten. Dessa undertyper är kända som BV -typerna 2a, 2b, 2m och 2n.
   1. BV 2A typ kännetecknas av minskad VWF som inte binder till trombocyter, vilket minskar blodplättarnas förmåga att klumpa ihop sig till en koagel. Patienter har ofta mild till måttlig mukokutan blödning.
   2. BV 2B typ kännetecknas av trombocyter som har en ökad klumpförmåga, vilket orsakar för tidig klumpning av trombocyter i blodomloppet snarare än på platsen för skador på blodkärlet. Människor upplever mild till måttlig slemhinneblödning och riskerar att utveckla låga blodplättsnivåer (trombocytopeni). Trombocytopeni förvärras av stressiga situationer som infektion, kirurgi eller graviditet.
   3. BV 2M typ kännetecknas av minskad VWF -aktivitet och dess oförmåga att interagera med trombocyter. Denna form är vanligtvis förknippad med mild till måttlig mukokutan blödning. I vissa fall kan allvarligare blödning utvecklas.
   4. BV 2N typ kännetecknas av VWFs oförmåga att transportera faktor VIII till skadestället och en reducerad nivå av faktor VIII i blodet. Människor utvecklar överdriven blödning efter operationen. Denna form av von Willebrands sjukdom kan likna en mild form av klassisk hemofili (hemofili A).
3. BV typ 3 är den allvarligaste formen av sjukdomen. Det står för cirka 5% av fallen. Berörda människor har en nästan fullständig frånvaro av VWF i blodet. Patienter kan uppleva allvarlig mukokutan blödning, blödning i muskler och leder, ledskador och utveckling av flera hematom.

För kvinnor med allvarligare BV är det mycket viktigt att övervaka allvarliga, livshotande blödningar i reproduktionsorganen och blödning efter förlossningen.

Orsaker till von Willebrands sjukdom

De flesta fall av von Willebrands sjukdom orsakas av mutationer i VWF -genen. I BV typ 1 och de flesta former av typ 2 ärftas mutationen som ett autosomalt dominant drag. I vissa fall sker mutationen slumpmässigt utan anledning (spontant) utan någon tidigare familjehistoria (dvs en ny mutation). BV typ 3 och vissa fall av BV typ 2 ärvs som ett autosomalt recessivt drag.

Genetiska sjukdomar definieras av en kombination av gener för ett specifikt drag, som finns på kromosomer mottagna från fadern och modern. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att en sjukdom ska uppträda. En onormal gen kan ärvas från endera föräldern eller vara resultatet av en ny mutation (genförändring) hos en patient. Risken att överföra den onormala genen från en sjuk förälder till avkomman är 50% vid varje graviditet, oavsett barnets kön.

Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver samma onormala gen för en egenskap från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen, kommer personen att bära sjukdomen men visar vanligtvis inga symptom. Risken för två bärarföräldrar som förmedlar båda defekta generna och därför föder ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att föda ett bärarbarn, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Chansen för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normal för just detta drag är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Forskare har fastställt att VWF -genen ligger på den korta armen (p) på kromosom 12 (12p13). Kromosomer finns i cellkärnan och bär varje människas genetiska information. Cellerna i människokroppen har vanligtvis 46 kromosomer. Par mänskliga kromosomer är numrerade 1 till 22, och könskromosomerna är märkta X och Y. Män har en X- och en Y -kromosom, medan kvinnor har två X -kromosomer. Varje kromosom har en kort arm, märkt "p", och en lång arm, märkt "q". Kromosomer är vidare indelade i många numrerade band. Till exempel hänvisar "kromosom 12p13" till bana 13 på den korta armen på kromosom 12. De numrerade ränderna anger platsen för de tusentals gener som finns på varje kromosom.

VWF -genen är den enda genen som identifieras som orsakar von Willebrands sjukdom (VWD). VWF -genen reglerar (kodar) von Willebrand -faktorn. Mutationer i denna gen resulterar i låga nivåer av VWF, vilket är defekt och inte fungerar korrekt. Som nämnts ovan har von Willebrand -faktor två huvudfunktioner i kroppen. Den bär och skyddar faktor VIII, förhindrar att den bryts ner (metaboliseras) till skadestället och hjälper trombocyter att fästa vid blodkärl. Defekt VWF kan inte fungera som ett lim för att hålla trombocyter på platsen för blodkärlskada. Följaktligen fäster inte trombocyter mot blodkärlens vägg och blodproppen bryts ned i förtid. I vissa fall resulterar en brist eller defekt i von Willebrand -faktor i låga nivåer av faktor VIII i blodet, vilket resulterar i onormala blodproppar.

Trots de framgångar som uppnåtts under de senaste åren när det gäller BV, är de viktigaste mekanismerna och genetiken för BV typ 1 inte helt förstått. Typ 1 BV är associerad med variabel uttrycksförmåga och minskad penetration bland familjemedlemmar. Variabel uttrycksfullhet avser störningar där svårighetsgraden från en person till en annan kan variera avsevärt, även bland medlemmar i samma familj. Minskad penetration innebär att vissa människor som har ärvt den defekta genen för sjukdomen inte kommer att utveckla alla symtom.

Dessutom har endast cirka 50-60% av personer med typ 1 BV en identifierbar VWF-genmutation. Även i de fall där en genmutation har identifierats finns det fortfarande förvirring eftersom den exakta kopplingen mellan mutationer i VWF -genen, kvarvarande VWF -nivåer och en övergripande risk för blödning hos personer med typ 1 -sjukdom oklar.

En del av förvirringen kring typ 1 von Willebrands sjukdom härrör från det faktum att människor i den allmänna befolkningen har olika nivåer av VWF i blodet. I allmänhet är mängden kvarvarande proteinaktivitet ofta korrelerad med många störningar sjukdomens svårighetsgrad (till exempel liten eller ingen proteinaktivitet leder till allvarlig sjukdom). Forskarna noterade dock att många människor i allmänheten har måttligt låga VWF -nivåer men inte utvecklar BV -symptom. Detta tyder på att ytterligare genetiska och miljöfaktorer sannolikt kommer att spela en roll i utvecklingen och svårighetsgraden av BV. Till exempel har personer med blodtyp 0 lägre nivåer av VWF än personer med andra blodtyper.

På grund av skillnaderna i VWF -nivåer bland befolkningen är det svårt att fastställa vad som är ”lågt” och vad som är ”normalt”. Det normala blodvärdet för VWF anses generellt vara 50-200 IU / dL. Personer med mycket låga nivåer (t.ex. <20 IE / dL) har mycket stor sannolikhet att ha en identifierbar VWF -genmutation, allvarliga blödningssymtom och en positiv familjehistoria av sjukdomen. Dessa personer kan diagnostiseras med typ 1 BV. Personer med VWF-nivåer mellan 30-50 IU / dL, som tekniskt sett är lägre än normalt, utgör dock ett betydande problem när det gäller diagnos och bestämning.

I många fall kan typ 1 BV anses vara en komplex genetisk störning där många faktorer, både genetiska och miljömässiga, spelar en roll i utvecklingen sjukdomar. Genetiska faktorer associerade med typ 1 BV kan inkludera faktorer som inte är associerade med VWF. Mer forskning behövs för att helt förstå de komplexa bakomliggande mekanismerna som som i slutändan orsakar typ 1 BV, och hjälper till att upprätta en tydlig, universell definition av störningar. Fram till den tiden kan det finnas kontroverser i den medicinska litteraturen om personer med måttliga låga nivåer av VWF och inga symptom som sjukdom eller riskfaktor för att utveckla BV eller inte har sjukdom alls.

Berörda populationer

Von Willebrands sjukdom (VWD) är en vanlig ärftlig blödningsstörning. Det påverkar män och kvinnor i lika antal, även om det diagnostiseras vanligare hos kvinnor eftersom kvinnor är mer benägna att uppleva symtom (till exempel kraftiga menstruationsblödningar och blödningar efter förlossning). BV kan diagnostiseras i alla åldrar och hos människor av vilken ras eller etnicitet som helst.

Sjukdomen beräknas drabba 1% av befolkningen. Men förekomsten av symptomatisk BV uppskattas till 23-110 per 1 000 000 i den allmänna befolkningen. Förekomsten av BV i den medicinska litteraturen varierar eftersom olika kriterier används för att definiera individer med sjukdomen. Som nämnts ovan likställer vissa medicinska källor till exempel låga VWF -nivåer med BV, medan andra anser att detta är en riskfaktor för sjukdomen. Dessutom går vissa fall av von Willebrands sjukdom odiagnostiserade eller feldiagnostiserade. Följaktligen är det svårt att bestämma den verkliga förekomsten av BV i den allmänna befolkningen. Trots detta är alla former av BV typ 2 sällsynta störningar. BV typ 3 är extremt sällsynt, med uppskattningsvis 1 av 250 000–1 000 000 människor i den allmänna befolkningen.

Diagnostik

Diagnosen BV är baserad på identifiering av karakteristiska symptom (till exempel närvaron av mukokutan blödning), detaljerad medicinsk historia för patienten och familjen, noggrann klinisk utvärdering och olika specialiserade tester. Sådana tester kan mäta mängden VWF, hur väl det fungerar, mängden faktor VIII och blodets förmåga att koagulera.

Personer med allvarliga fall av von Willebrands sjukdom kan diagnostiseras under barndomen. Milda fall av BV är svåra att identifiera och kan inte diagnostiseras förrän i vuxen ålder. En korrekt diagnos är oerhört viktigt för kvinnor för att undvika onödiga och / eller invasiva behandlingar som hysterektomi för onormalt menstruationsflöde.

På grund av kontroverser och förvirring i det medicinska samhället angående den specifika definitionen av typ 1 BV (se. (Se avsnittet Orsaker ovan), diagnosen kan vara svår. Att skilja äkta typ 1 BV från människor som har låga nivåer av VWF men som inte har sjukdomen kan vara utmanande.

Människor kan ha rutinmässiga blodprov, inklusive ett fullständigt blodtal (CBC), vilket kan vara normal eller visar mikrocytisk anemi eller lågt antal trombocyter, särskilt hos personer med BV typ 2B. Screening koagulationstest kan också användas, som mäter hur lång tid det tar för blod att koagulera. Två av dessa test är kända som aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) eller protrombintid (PTT). APTT kan vara normalt hos personer med BV, eller det kan förlängas om faktor VIII är bristfällig. PTV är vanligtvis normalt hos personer med BV.

Även om ovannämnda screeningtest är normala bör personer som misstänks ha BV genomgå särskilda tester. En analys är ett test som kan mäta aktiviteten hos vissa ämnen i blodet. Sådana tester inkluderar VWF -antigenprovet, som mäter mängden VWF i blodet; ristocetinkofaktoraktivitetstestet, som mäter hur väl VWF fungerar för att stoppa blödning; och ett faktor VIII -koagulationsaktivitetstest; som mäter hur väl faktor VIII fungerar.

Om testerna ovan är positiva måste patienter genomgå specialiserade BV -tester för att bestämma den specifika subtypen av äkta BV. Sådana tester inkluderar multimeriskt test av von Willebrand -faktor, som undersöker VWF: s struktur och kan hjälpa till att avgöra den specifika typen av BV -närvarande och trombocytfunktionstester som avgör hur väl de fungerar trombocyter.

Diagnosen von Willebrands sjukdom kan i vissa fall bekräftas genom molekylär genetik tester som kan identifiera den karaktäristiska VWF -genmutationen som orsakar oordning.

Behandling av von Willebrands sjukdom

Det finns inga botemedel mot von Willebrands sjukdom, men det finns säkra och effektiva metoder för att hantera alla typer av sjukdomen. Specifik behandling för BV varierar beroende på subtypen och svårighetsgraden av sjukdomen. Mindre blödningar, såsom näsblod, mindre blåmärken och mindre sår, kan inte kräva behandling. I milda fall kan patienter behöva behandling endast före operation eller tandbehandling, eller efter en skada eller skärning. Individer med BV bör få snabb behandling för svår blödning.

Personer med BV kan hänvisas till ett hemofili behandlingscenter. Dessa specialistcenter kan ge omfattande vård för personer med hemofili och relaterade störningar, inklusive utveckling av specifika behandlingsplaner, övervakning och uppföljning av sjuka, samt modern medicinsk hjälp. Behandling på ett hemofili -center ger vård till individer och deras familjer av ett professionellt team av läkare (läkare, sjuksköterskor, fysioterapeuter, socialarbetare och genetiska rådgivare) med erfarenhet av behandling av patienter med ärftliga koagulationsstörningar blod.

Patienter med mild till måttlig BV orsakad av trauma eller spontana blödningsepisoder kan behandlas med ett desmopressinacetatläkemedel (Desmopressin), som stimulerar utsläpp av VWF lagrat i blodets väggar fartyg. Läkemedlet är ett syntetiskt medel som härrör från det naturliga hormonet vasopressin (antidiuretikum hormon), kan också öka aktiviteten hos faktor VIII, vilket gör att blodet kan koagulera ordentligt och därmed förkorta tiden blödning. Parenteralt desmopressin kan också användas för att kontrollera blödning (hemostas) under och efter operationen hos patienter med mild till måttlig sjukdomar. Vissa kvinnor kan använda läkemedlet tidigt i menstruationscykeln. Desmopressin kan administreras intravenöst, subkutant eller administreras via en nässpray.

Desmopressin är förstahandsbehandling för personer med von Willebrands sjukdom typ 1 och vissa personer med typ 2. Desmopressin terapi är inte indicerat för personer med de flesta typer av BV typ 2 och svår BV. Hos personer med typ 2B BV kan desmopressin potentiellt orsaka en minskning av trombocytantalet och bör användas först efter testning före terapeutisk användning för att bestämma patientens svar på en drog. De flesta människor med BV typ 2M har ett milt svar på desmopressin. Desmopressin är vanligtvis också ineffektivt för typ 3 BV.

Individer som inte svarar på desmopressinbehandling eller har allvarligare komplikationer kan behöva behandling med koncentrerade former av VWF och faktor VIII. Detta kallas ersättningsterapi eftersom det ersätter proteiner som är defekta eller inte finns i blodet. Koncentrerade former av VWF och faktor VIII genereras från plasma från tusentals olika blodgivare. Dessa produkter genomgår viral inaktivering, vilket dödar alla virus eller liknande patogener som potentiellt kan finnas i blodet. När behandling krävs används ersättningsterapi för personer med svår BV eller personer med lätt till måttlig sjukdom för vilka desmopressinbehandling är kontraindicerad. Ersättningsterapi är behandlingsvalet för typ 2M och typ 3 BV och för vissa personer med typ 2B BV. Individer med typ 3 BV kan behöva upprepade infusioner av VWF / FVIII -koncentrat. Individer med typ 3 BV får ofta VWF / FVIII -koncentrat som en förebyggande behandling mot utveckling av muskuloskeletala blödningar och ledskador.

Vissa personer med ytlig blödning kan behandlas med fibrinlim. Fibrinlim appliceras direkt på blödningsstället. Fibrin är ett protein som är avgörande för bildandet av en blodpropp. Fibrinlim tillverkas av olika koagulationsfaktorer som erhålls från donatorplasma. Limmet håller ihop blodplättarna för att stärka blodproppen. Fibrinlim används ofta för kirurgiska eller tandbehandlingar på drabbade individer.

Ytterligare behandlingar för BV inkluderar hormonella preventivmedel, såsom p -piller, som kan höja VWF -nivåerna i blodet, vilket hjälper till att kontrollera kraftiga blödningar under menstruationscykeln kvinnor. Läkemedel som kallas antifibrinolytika, som bromsar nedbrytningen av koagulationsfaktorer, kan också användas för att behandla personer med BV.

Personer med von Willebrands sjukdom bör undvika mediciner som påverkar blodpropp, inklusive aspirin, läkemedel som innehåller aspirin, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och blodförtunnande medel som t.ex. warfarin och heparin.

Prognos

För patienter som genomgår behandling i specialiserade hemofili -kliniker är prognosen gynnsam, även för patienter med de allvarligaste formerna av sjukdomen.