Dravet syndrom: vad är det, symtom, etiologi, prognos

Vad är Dravets syndrom?

Dravet syndrom (SD) är en allvarlig form epilepsikännetecknas av frekventa, långvariga anfall, ofta orsakade av hög kroppstemperatur (hypertermi), utvecklingsfördröjning, talstörning, ataxi, hypotoni, sömnstörningar och andra problem med hälsa. Diabetes mellitus antas vara i den allvarliga änden av spektrumet av störningar associerade med förändringar (mutationer) i natriumjonkanalgenerna. Natriumjonkanalen är en grindad porös struktur i cellmembranet, reglerar rörelsen av natriumjoner in och ut ur cellen, hjälper till att sprida elektriska signaler längs neuronerna. Natriumjonkanaler är viktiga komponenter i alla vävnader som kräver elektriska signaler, inklusive hjärna och hjärta.

Mer än 80% av patienterna med Dravet syndrom har en mutation i genen SCN1Amen inte alla mutationer SCN1A leda till Dravets syndrom. SD övervägs

epileptisk encefalopati eller krampaktig störning. Diabetes mellitus uppträder under det första levnadsåret hos ett friskt barn, vanligtvis med ett generaliserat toniskt kloniskt eller hemikloniskt anfall som ofta varar (> 5 minuter). Status epilepticus eller ett anfall som varar mer än 5 minuter, och ibland 30 minuter eller mer, är vanligt, särskilt under de första åren, och kräver akut läkarvård. Ytterligare anfallstyper, inklusive myokloniska, atypiska och komplexa partiella anfall, förekommer före 5 års ålder

EEG, avbildning och utveckling är vanligtvis normala först, men onormala EEG och utvecklingsförseningar uppträder ofta vid 2 och 3 års ålder. Fördröjning kan sträcka sig från mild (sällsynt) till måttlig / svår (vanlig), och de flesta vuxna patienter behöver någon som tar hand om dem.

Inkonsekvens (ataxi) och låg muskeltonus (hypotoni) uppträder ofta under de första åren och förblir karakteristiska för syndromet under hela livet. Gång kan försämras med tiden, vilket leder till minskad rörlighet under tonåren. Försenat tal ses ofta före 2 års ålder. Sjukgymnastik, arbetsterapi och logoped rekommenderas. Andra vanliga drag och hälsoproblem inkluderar beteendeproblem, tillväxt och näringsproblem, och även störningar i det autonoma nervsystemet, som reglerar saker som kroppstemperatur och svettas.

Dödligheten är högre i Dravets syndrom än i den allmänna populationen av patienter med epilepsi. Uppskattningar av dödlighet sträcker sig från 15% till 20% i vuxen ålder. Plötsligt dödssyndrom vid epilepsi (SEDS) är den vanligaste dödsorsaken och uppstår vanligtvis under sömnen. Den näst vanligaste dödsorsaken är status epilepticus (status epilepticus) och status epilepticus komplikationer.

Andra stater misstänks vara närvarande i spektrumet störningar, genrelaterade SCN1A, inkludera (i stigande allvarlighetsordning):

• Feberkramper (FS);
• Feberkramper plus (FS +);
• Generaliserad epilepsi med feberkramper plus (GEFS +);
• Oacceptabel barndomsepilepsi med generaliserade toniska kloniska anfall (NDE-GTKP);
• Dravet syndrom (DM).

tecken och symtom

Medianåldern vid anfallens början är 5,2 månader, med ett intervall på 1 till 18 månader, men oftast upp till 12 månader. Den första attacken varar ofta, med antingen generaliserade toniska kloniska eller halvkloniska förändringar, och kan vara associerad med feber. Korta anfall kan också förekomma. Hypertermi eller överhettning är en vanlig orsak till diabetes och patienter visa ökad känslighet för varma bad, feber, ansträngning och andra former av förbättringar temperatur.

Myokloniska anfall, när de uppträder, ses vanligtvis vid 2 års ålder, men de krävs inte för en diagnos. Fokuserande anfall utan krampaktig status med nedsatt medvetenhet och attacker av atypisk frånvaro sker vanligtvis efter 2 år. Typiska frånvaronskramper och epileptiska spasmer är ovanliga. Initial EEG, CT, MR och ländryggen är ofta normala, även om bakgrundssänkningen kan vara tydlig om den utförs efter en attack. Efterföljande EEG kan visa diffus retardation och / eller generaliserade stötar medan andra bilder förblir normala. MR kan visa mild generaliserad atrofi eller skleros i hippocampus senare i livet. Utveckling sker vanligtvis under det första året, men förseningen uppträder ofta under 2: a och 3: e levnadsåret och uppträder vanligtvis mellan 18-60 månaders ålder.

Hos äldre barn och vuxna kvarstår anfall, även om status epilepticus blir mindre frekvent med tiden. Uppenbar:

• utvecklingsförsening;
• talstörning;
• hypotoni;
• brist på samordning;
• nedsatt rörlighet.

Alla patienter med en klinisk historia som tyder på diabetes bör genetiskt testas för SCN1A och / eller andra gener associerade med epilepsi. Närvaron av en mutation SCN1A kan hjälpa till att bekräfta diagnosen, men närvaron av en mutation ensam är inte tillräckligt för att ställa en diagnos, och frånvaron av en mutation utesluter inte en diagnos. De flesta experter tror att ett barn med två eller flera långvariga generaliserade tonic kloniska eller hemikloniska anfall med eller utan feber, genetiska testning.

Orsaker (etiologi)

Dravet syndrom är associerat med en mutation i en gen SCN1A i 80-90% av fallen. Förbättrad genetisk testning, inklusive dubbelarbete, avlägsnande och identifiering av mosaik, fortsätter att öka denna andel. Missense (40%), nonsens (20%), bildskiftning (20%), dubbleringar / raderingar (7%) och splitsningsplatsmutationer (10%) var associerade med Dravets syndrom.

Lättare manifestationer (fenotyper) av tillstånd associerade med SCN1Aär mer sannolikt associerade med felaktiga mutationer, men varken typen av mutation eller platsen på genen överensstämmer med den kliniska svårighetsgraden av diabetes.

90% av mutationerna verkar vara nya för barnet och inte ärvda från föräldern. I dokumenterade fall av ärftliga mutationer SCN1A föräldern har mer lätt formen av epilepsi eller neurologiska symptom saknas, medan barnet utvecklar diabetes mellitus. Avancerad testning fann mosaikmutationer hos föräldrar som tidigare testat negativt för SCN1A mutationer. Mosaism är ett tillstånd där vissa celler i en person är genetiskt olika från andra celler i den personen. Detta kan hända strax efter befruktning, när en enda cell i ett cellkluster genomgår spontan mutation. Endast celler som kommer från denna muterade cell kommer att bära mutationen: icke-mutanta celler kommer att göra det producera friska celler, och därmed kan en utvecklad individ ha lite olika strukturer i sina celler.

Risken för återfall är 50% i familjer med ärftliga mutationer SCN1A. På grund av upptäckten av mosaicism och möjligheten till mutationer i ägg eller spermier (könsmutationer), risk för återfall även för tydligen nya mutationer ökas jämfört med den normala befolkningen, och därför en genetisk rådgivning.

Andra gener associerade med diabetes, inklusive SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 och SCN1B, men den kliniska bilden i dessa fall är ofta något atypisk för syndromet.

Berörda populationer

Dravets syndrom drabbar cirka 1 av 15 700 personer, eller 0,0064% av befolkningen. Cirka 80-90% av dem, eller 1: 20 900 personer, har båda en mutation SCN1Aoch den kliniska diagnosen diabetes. Det står för cirka 0,17% av alla epilepsier.

Relaterade störningar

Patienter med Dravets syndrom kan feldiagnostiseras med myoklonisk atonisk epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, myoklonisk epilepsi i spädbarn, genetisk epilepsi med feberkramper plus, atypiska feberkramper och mitokondriella störningar.

Dessutom kan vissa barn få diagnosen fokal epilepsi. Omvänt, hos patienter med myoklonisk atonisk epilepsi, myoklonisk epilepsi i spädbarn och associerad PCDH19 epilepsi kan vara feldiagnostiserad med Dravets syndrom.

En noggrann studie av den medicinska historien och den karakteristiska utvecklingen av Dravets syndrom är viktigt för differentialdiagnosen.

Flera gener inklusive SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 och SCN1Bhar rapporterats hos diabetespatienter som gav negativ för mutation SCN1A. Den kliniska bilden i de flesta av dessa fall är emellertid inte typisk för diabetes mellitus.

Diagnostik

Dravet syndrom är en klinisk diagnos. Presentationen är en unik egenskap och, enligt konsensus från nordamerikanska neurovetenskapare med erfarenhet av diabetes 2017, inkluderar:

• Typisk början är 1 till 18 månader, oftast <12 månader, med ett genomsnitt på 5,2.
• Återkommande generaliserade tonisk-kloniska eller hemikonvulsiva anfall är ofta långvariga men kan vara kortlivade.
• Myokloniska anfall börjar vid 2 års ålder, åtföljt av flödesstatus, fokala anfall med nedsatt medvetenhet och atypiska anfall av frånvaro.
• Hypertermi orsakar anfall hos de flesta patienter (på grund av sjukdom, vaccinationer, varma bad, träning etc.). Andra faktorer kan vara visuella egenskaper eller ljuskänslighet, matintag och tarmrörelser.
• Normal utveckling, neurologisk undersökning, MRT och normala eller ospecifika EEG-resultat i början.

Hos äldre barn och vuxna:

• Ihållande anfall som kan fortsätta eller inte. Status epilepticus blir mindre vanligt med tiden och kanske inte dyker upp i vuxen ålder.
• Hypertermi som utlösande attack kan minska med patientens ålder.
• Förvärring av anfall med användning av natriumkanaler.
• Intellektuell funktionsnedsättning manifesterar sig med 18-60 månader.
• Hukande gång, hypotoni, nedsatt koordination av rörelser och nedsatt fingerfärdighet.
• MR kan vara normal eller visa mild generaliserad atrofi och / eller skleros i hippocampus.
• EEG kan visa diffus bakgrundsavmattning med multifokala och / eller generaliserade interventrikulära urladdningar.

Standardbehandlingar

Även om det inte finns något botemedel mot Dravets syndrom, finns det behandlingar för att minska anfall. Första linjens anfallsmedicin inkluderar klobazam och valproinsyra. Andra linjens behandlingar inkluderar Diakomite, Topiramate och en ketogen diet. Tredje linjens behandlingar inkluderar Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamid, Ethosuximide och en vagusnerven stimulant.

År 2018 godkändes Epidiolex för behandling av anfall i samband med Dravets syndrom hos patienter i åldern två år och äldre. Det är det första FDA -godkända för behandling av Dravets syndrom.

Även 2018 godkändes Diakomite för behandling av anfall i samband med Dravet syndrom hos patienter två år eller äldre som också tar clobazam. Diakomite tillverkas av Biocodex.

Läkemedel som DET Följer INTE användning för diabetes, inkludera natriumkanalblockerare som karbamazepin (tegretol), oxkarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenytoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Notera, att fenytoin och fosfenytoin bör undvikas som dagliga mediciner, men deras effektivitet vid akut behandling av status epilepticus är oklart.

Status epilepticus är vanligt hos personer med diabetes, och vårdgivare bör utbildas i hemmabaserad medicin för att kontrollera långvariga anfall. Rektal diazepam och buccal (via munnen) eller intranasal (nasal) midazolam används ofta.

Prognos

När barn med Dravets syndrom blir äldre stabiliseras deras kognitiva funktioner. Graden av mental retardation sträcker sig från mild till djupgående, men de flesta ungdomar och vuxna med Dravet syndrom beror på deras vårdgivare. Gångavvikelser verkar förvärras under tonåren. Beslag tenderar att minska i antal och varaktighet med åldern. Personer med Dravet syndrom har högre risk för plötslig död än allmänheten, men denna risk är fortfarande låg.