Fanconi anemi: vad är det, orsaker, symptom, behandling

Vad är Fanconi anemi?

Fanconi anemi (abbr. AF) Är en sällsynt genetisk sjukdom i kategorin ärftliga syndrom med benmärgssvikt. Hälften av patienterna diagnostiseras före 10 års ålder och cirka 10% av sjukdomen diagnostiseras redan i vuxen ålder.

Påverkade patienter lider av fosterskador som kortvikt, onormala tummar och / eller radiella ben, hudpigmentering, litet huvud, små ögon, onormala strukturer i njurarna och avvikelser i hjärtat och skelett.

Störningen är ofta förknippad med en progressiv brist på all benmärgsproduktion av blodceller - erytrocyter, leukocyter och trombocyter. Berörda personer har en ökad risk att utveckla cancer i de hematopoetiska cellerna i benmärgen, kallad akut myeloid leukemi (AML) eller tumörer i huvud, nacke, hud, mag -tarmkanalen eller könsorgan sätt.

Fanconi anemi förekommer lika hos män och kvinnor och i alla etniska grupper. Det ärftas vanligtvis som en autosomal recessiv genetisk störning, men X-kopplat arv har också rapporterats.

Det finns flera undertyper av AF, som är resultatet av arv av två genmutationer i var och en av minst 18 olika gener. De flesta av subtyperna har karakteristiska symptom och tecken. Fanconis anemi är inte detsamma som Fanconis syndrom, en sällsynt njursjukdom.

tecken och symtom

Symtomen på Fanconis anemi varierar från person till person. Symptom som identifieras inkluderar en mängd olika fysiska abnormiteter, benmärgsbrott och en ökad risk för maligna neoplasmer. Fysiska abnormiteter uppträder vanligtvis i tidig barndom, men sällan ställs diagnoser i vuxen ålder. Problem med blodproduktion utvecklas ofta mellan 6-8 år.

I de flesta fall inträffar den drabbade benmärgen hos majoriteten av patienterna, även om utvecklingen och åldern hos debut skiljer sig åt. Patienter som lever i vuxen ålder kan utveckla cancer i huvud och hals, gynekologisk och / eller gastrointestinal cancer vid en mycket tidigare ålder än den allmänna befolkningen, oavsett om de hade tidigare blodproblem.

- Fysiska avvikelser.

Minst 60% av personer med AF är födda med minst en fysisk abnormitet. Avvikelsen kan innehålla något av följande:

• kort statur;
• tum- och handavvikelser: extra fingrar, deformitet eller frånvaro av tummar, eller en ofullständig eller saknad av ett av benen i underarmen;
• avvikelser i skelettet i höfterna, ryggraden eller revbenen;
• strukturella njurproblem;
• pigmentering av huden;
• litet huvud;
• små, korsade eller vida ögon;
• låg födelsevikt;
• gastrointestinala problem;
• små reproduktionsorgan hos män;
• defekter i vävnaderna som skiljer hjärtkamrarna.

Personer med anemisk kan uppleva:

• Trötthet;
• ökat sömnbehov;
• svaghet;
• yrsel;
• irritabilitet;
• huvudvärk;
• blek hudfärg;
• ansträngda andning;
• hjärtsymtom.

Det kan finnas överdriven blåmärken efter minimalt trauma och spontan blödning från slemhinnorna, särskilt tandköttet och näsan.

- Brist på benmärgen.

Benmärg är en svampig substans som finns i mitten av kroppens långa ben. Benmärgen producerar specialiserade celler (hematopoetiska stamceller) som växer in utvecklas så småningom till erytrocyter (röda blodkroppar), leukocyter (vita blodkroppar) och trombocyter. Celler kommer in i blodomloppet för att resa genom kroppen för att utföra sina specifika funktioner. Röda blodkroppar transporterar syre till kroppen, vita blodkroppar hjälper till att bekämpa infektioner, och blodplättar gör att kroppen kan bilda blodproppar och stoppar blödning.

Progressiv benmärgssvikt uppträder vanligtvis vid 10 års ålder och åtföljs vanligtvis av låga trombocytantal eller låga antal vita blodkroppar. Vid 40-50 års ålder är den uppskattade förekomsten av benmärgssvikt som den första allvarliga händelsen över 50%.

De drabbade utvecklar låga nivåer av alla cellulära element i benmärgen - röda och vita blodkroppar och trombocyter, vilket kan leda till följande:

• en låg nivå av cirkulerande röda blodkroppar - anemi;
• lågt antal leukocyter - leukopeni;
• en låg nivå av neutrofiler (en typ av vita blodkroppar) - neutropeni;
• lågt antal blodplättar - trombocytopeni;

- Ökad risk att utveckla maligna neoplasmer.

Personer med AF har en högre risk att utveckla vissa former av cancer, inklusive akut myeloid leukemi och specifika fasta tumörer, än den allmänna befolkningen.

Berörda personer kan ha en extremt hög risk att utveckla cancer som påverkar huvud- och halsområdet, mag -tarmkanalen, matstrupen eller gynekologiska områden. De flesta av dessa är en specifik cancerform som kallas skivepitelcancer. AF -patienter där benmärgssvikt behandlas med manliga hormoner (kallade "androgener") löper ökad risk att utvecklas lever cancer.

I cirka 30 procent av cancerrelaterade fall går utvecklingen av en malign tumör före diagnosen AF.

Orsaker till Fanconi anemi

Kromosomer i cellerna hos individer med Fanconi -anemi kan inte reparera skador deoxiribonukleinsyra (DNA) och förstörs och ordnas därmed lätt (kromosominstabilitet). DNA är bäraren av den genetiska koden, och DNA -skador är en vanlig daglig händelse. För de flesta repareras DNA -skador. Men hos personer med AF förekommer frakturer och omställningar oftare, och deras kroppar är långsamma eller oförmögna att reparera skador.

Mutationer i minst 18 gener kan orsaka AF. Proteinerna som kodas av dessa gener fungerar tillsammans i en gemensam väg som kallas av FAsom spelar in när DNA -skada uppstår. FA -vägen leder specifika proteiner till skadestedet så att DNA kan reparera sig själv och fortsätta att kopieras (replikeras). Åtta proteiner bildar ett komplex som kallas FA -kärnkomplex, som aktiverar två gener för att bilda proteiner som kallas FANCD2 och FANCI. Aktivering av dessa två proteiner leder DNA -reparationsproteiner till området för DNA -skada.

80-90% av fallen av sjukdomen uppstår på grund av mutationer i en av de tre generna, FANCA, FANCC och FANCG. Dessa gener tillhandahåller instruktioner för att erhålla komponenterna i FA -kärnkomplexet. Mutationer i någon av de många gener som är associerade med det stora FA -komplexet kommer att göra komplexet dysfunktionellt och störa hela FA -vägen. Störning av denna väg leder till en ackumulering av DNA -skador som kan leda till onormal celldöd eller onormal tillväxt. Celldöd leder till en minskning av antalet blodkroppar och fysiska störningar i samband med Fanconis anemi. Okontrollerad celltillväxt kan leda till utveckling av akut myeloid leukemi eller andra cancerformer.

De flesta fall av AF ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver två kopior av en onormal gen för samma drag, en från varje förälder. Om en person ärver en normal gen och en gen för sjukdomen, kommer personen att bära sjukdomen men brukar inte visa symtom. Risken för två bärarföräldrar som båda vidarebefordrar den förändrade genen och infekterar barnet är 25% för varje graviditet. Risken att få barn som är förälder som förälder är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Föräldrar som är nära släktingar (bror och syster) är mer sannolika än orelaterade föräldrar som har samma onormala gen, vilket ökar risken att få barn med en recessiv genetik oordning.

Mutationer i följande gener orsakar också AF och ärvs på ett autosomalt recessivt sätt: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 och UBE2T.

Gen FANCB ligger på X -kromosomen och orsakar mindre än 1% av alla AF -fall. Denna gen ärvs som en X-länkad recessiv egenskap.

X-länkade genetiska störningar är tillstånd som orsakas av en onormal gen på X-kromosomen och förekommer främst hos män. Kvinnor med en förändrad gen på en av deras X -kromosomer är bärare av sjukdomen. Bärarkvinnor uppvisar vanligtvis inga symptom eftersom kvinnor har två X -kromosomer och bara en bär den förändrade genen. Män har en X -kromosom, som ärvs från deras mamma, och om en man ärver en X -kromosom som innehåller den förändrade genen, kommer han att utveckla sjukdomen. Kvinnor med X-relaterad sjukdom har 25% chans att få en liknande bärardotter vid varje graviditet, 25% chans att få en icke-bärande dotter, 25% chans att få en son som drabbats av sjukdomen och 25% chans att få en opåverkad son. Om en man med en X-länkad sjukdom kan föröka sig, kommer han att överföra den förändrade genen till alla sina döttrar som kommer att vara bärare. En man kan inte vidarebefordra sin X-länkade gen till sina söner, eftersom män alltid förmedlar sin Y-kromosom istället för sin X-kromosom till manliga avkommor.

Genmutationer RAD51 orsaka autosomalt dominant AF. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att orsaka en specifik sjukdom. Den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna, eller det kan vara resultatet av en ny mutation (genförändring) hos den drabbade personen. Risken att överföra den onormala genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50% för varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor. Hittills har alla patienter med AF på grund av genmutation RAD51 ha spontan (de novo) en genetisk mutation som uppstår i ägget eller spermierna. I sådana situationer är ärvan inte ärvd från föräldrarna.

Berörda populationer

Den uppskattade förekomsten av Fanconi -anemi är cirka 1 av 136 000 födda. Sjukdomen är vanligare bland ashkenaziska judar, romer i Spanien och svarta sydafrikaner.

Diagnostik

Diagnosen AF baseras på noggrann klinisk utvärdering, detaljerad patienthistoria, identifiering av karakteristiska egenskaper och olika specialiserade tester.

Det slutgiltiga testet för AF är för närvarande kromosombrottstestet: några av patientens blodkroppar behandlas i ett provrör med en kemikalie som syr ihop DNA. Normala celler kan reparera det mesta av skadan och påverkas inte allvarligt, medan celler vid sjukdom visar markant kromosomförstörelse. Två kemikalier används vanligtvis för detta test: DEB (diepoxybutan) och MMC (mitomycin C). Dessa tester kan utföras prenatalt på celler från chorionic villi eller från fostervatten.

Blodprov kan utföras för att bestämma nivåerna av röda och vita blodkroppar och trombocyter. Röntgenundersökning kan avslöja förekomsten och omfattningen av skelettmissbildningar och inre strukturella abnormiteter.

Många fall av Fanconis anemi diagnostiseras inte alls eller diagnostiseras inte i tid. AF bör misstänks och kontrolleras om det finns barn som föddes med tummen och handavvikelser som beskrivits tidigare. Alla som utvecklar aplastisk anemi i alla åldrar bör ha ett AF -test, även om det inte finns några andra defekter. Varje patient som tidigt utvecklar skivepitelcancer i huvud och nacke, mag -tarm tarmkanalen eller det gynekologiska systemet med eller utan användning av tobak eller alkohol, bör undersökas AF. Många AF -patienter visar inga andra avvikelser. Ett AF -test bör utföras innan man överväger stamcellstransplantation för aplastisk anemi eller cancerbehandling eftersom standard kemoterapi och strålningsprotokoll kan vara giftiga för patienter med sjukdom.

Molekylär genetisk testning är tillgänglig för alla 18 gener som är associerade med AF. Komplementeringstest görs vanligtvis först för att avgöra vilken gen som muterar. Du kan sedan analysera sekvensen för motsvarande gen för att bestämma den specifika mutationen i den genen. Om ingen mutation identifieras är genradering / duplikationsanalys kliniskt tillgänglig.

Riktad mutationsanalys tillgänglig för vanlig Ashkenazi judisk mutation FANCC.

- Klinisk forskning.

För att bestämma omfattningen av sjukdomen hos en individ som diagnostiserats med AF rekommenderas följande tester om det behövs:

• Ultraljudsundersökning av njurarna och urinvägarna.
• Ett formellt hörselprov.
• Utvecklingsbedömning (särskilt viktigt för småbarn och skolbarn).
• Kontakta en ögonläkare, otolaryngolog, endokrinolog, handkirurg, gynekolog (för kvinnor, enligt indikation), gastroenterolog, urolog, hudläkare, ENT -kirurg, genetisk konsult.
• Utvärdering av en hematolog, inklusive fullständigt blodtal, fetalt hemoglobin och benmärgsaspirat för cellmorfologi och kromosomstudier (cytogenetik), samt biopsi för att bestämma cellularitet.
• HLA -typning av individer, syskon och föräldrar för att överväga hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Komplett blodskrivning.
• Blodkemi (bedömning av lever, njurar, sköldkörtel, lipider och järn).

Fanconi anemi behandling

Fanconis anemibehandling fokuserar på de specifika symtomen som varje person upplever. Behandlingen kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, kirurger, kardiologer, njurspecialister (nefrologer), urologer, gastroenterologer, specialister som utvärderar och behandlar hörselproblem (audiologer och otolaryngologer), ögonspecialister och annan vårdpersonal kan behöva systematiskt och omfattande planera behandlingen offer.

Behandlingsrekommendationer enades om vid en konsensuskonferens 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Administrering av androgener (manligt hormon): androgener förbättrar blodvärdena hos cirka 50% av personer med AF. Det tidigaste svaret är i röda blodkroppar, med en ökning av hemoglobin som vanligtvis sker inom den första eller två månaderna av behandlingen. Svaren på antalet vita blodkroppar och antalet blodplättar är varierande. Trombocytreaktioner är vanligtvis ofullständiga och kanske inte märks förrän flera månaders behandling. Förbättringen är vanligtvis störst i antalet röda blodkroppar. Motstånd mot terapi kan utvecklas med tiden.
• Hematopoetiska tillväxtfaktorer: granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) kan förbättra antalet neutrofiler hos vissa människor. Används vanligtvis endast för att stödja samtidig sjukdom.
• Hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT): den enda terapeutiska behandlingen för hematologiska manifestationer av AF. Donatorstamceller kan erhållas från benmärg, perifert blod eller navelsträngsblod.
• Cancer behandling: Behandlingen av maligna neoplasmer är utmanande på grund av den ökade toxiciteten i samband med kemoterapi och strålning vid Fanconis anemi. Försiktighet bör iakttas i centra med erfarenhet av behandling av patienter med AF.

Kirurgi kan vara nödvändigt för att korrigera skelettmissbildningar som tummar och underarmsben, hjärtfel och gastrointestinala störningar såsom trakeoesofageal fistel eller esofageal atresi och anal atresia.

Vissa kemikalier kan öka risken för kromosomavvikelser hos personer med AF och bör undvikas när det är möjligt. Dessa kemikalier inkluderar tobaksrök, formaldehyd, herbicider och organiska lösningsmedel som bensin eller färgförtunnare.

Genetisk rådgivning rekommenderas för drabbade individer och deras familjer.