Alagilles syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling

Vad är Alagilles syndrom?

Alagilles syndrom (även kallad arteriohepatisk dysplasi, Alagille-Watsons syndrom) Är en sällsynt genetisk störning som kan påverka olika organsystem i kroppen, inklusive lever, hjärta, skelett, ögon och njurar. De specifika symptomen och svårighetsgraden av Alagilles syndrom kan variera mycket från person till person, även inom samma familj. Vissa människor kan ha en mild form av sjukdomen, medan andra kan ha en mer allvarlig form av sjukdomen.

Vanliga symptom som ofta utvecklas under de tre första månaderna av livet inkluderar blockering av galla från levern (kolestas), gulning av hud och slemhinnor (gulsot), dålig tillväxt och viktökning och kraftig klåda. Ytterligare symtom inkluderar hjärtmorligheter, medfödda hjärtfel, ryggproblem, ringförtjockning som vanligtvis leder hornhinnan i ögat (posterior embryotoxon) och kännetecken ansikten.

De flesta med Alagilles syndrom har förändringar (mutationer) i en kopia av genen 

JAG1. En liten andel (2 procent) av patienterna har genmutationer NOTCH2. Dessa mutationer kan ärvas på ett autosomalt dominant sätt, men i ungefär hälften av fallen inträffar mutationen som en ny förändring (”de novo”) hos en person och ärvs inte från föräldern. För närvarande är den uppskattade förekomsten av detta syndrom cirka 1 /30 000 - 1 /45 000.

tecken och symtom

Symptomen och svårighetsgraden av Alagilles syndrom kan variera mycket från person till person, även bland medlemmar i samma familj. Vissa människor kan ha en mild form av sjukdomen som kan gå praktiskt taget obemärkt; andra människor kan ha en allvarlig form av sjukdomen som potentiellt kan orsaka livshotande komplikationer. Det är viktigt att notera att drabbade individer kanske inte har alla symptom som beskrivs nedan.

Syndromet kan associeras med störningar i lever, hjärta, ögon, skelett, njurar och andra organsystem. Huvuddragen Alagilles syndrom är leversjukdom, som ofta visas under de tre första månaderna av livet. Personer med lätt leverskada kan dock diagnostiseras först vid en senare ålder. Leversjukdom i syndromet, om det finns, kan variera i svårighetsgrad från gulsot eller mild kolestas till svår progressiv leversjukdom som potentiellt kan leda till leversvikt.

Cirka 90 procent av personer med Alagilles syndrom har ett minskat antal gallgångar i levern (brist på gallgångarna). Gallgångarna är små rörformiga strukturer som bär gallan från levern till tunntarmen. Galsproduktion är en av leverns funktioner. Galla är en vätska som innehåller vatten, vissa mineraler som bär en elektrisk laddning (elektrolyter) och andra material, inklusive gallsalter, fosfolipider, kolesterol och det orangegula pigmentet (bilirubin), som är en biprodukt av den naturliga nedbrytningen av hemoglobin i röda blodkroppar celler. Flödet av galla utför två viktiga uppgifter i kroppen: det hjälper till med matsmältningen och absorptionen av kostfetter, vitaminer och andra näringsämnen och hjälper till att eliminera överskott av kolesterol, bilirubin, avfall och toxiner från kroppen. Följaktligen leder problemet med gallutsöndring ofta till malabsorption av vitala näringsämnen och ackumulering av giftiga material i kroppen.

På grund av det minskade antalet gallgångar kan personer med sjukdomen utveckla gulsot och kolestas, vanligtvis inom de första fyra månaderna av livet. Kolestas är ett reducerat eller blockerat flöde av galla från levern. Kolestas kan orsaka gulning av huden eller ögonvitorna (gulsot), klåda som kan vara intensiv, blek avföring, mörk urin, feta stötar (xantom) direkt under hudytan och onormal förstoring av levern (hepatomegali) och / eller förstorad mjälte (splenomegali). Eftersom kroppen inte kan absorbera fett och fettlösliga vitaminer (vitamin A, D, E och K) ordentligt kan drabbade barn också uppleva tillväxtunderskott och oförmåga att utvecklas. Försämrad absorption av vitala näringsämnen kan också leda till engelska sjukan, - ett tillstånd som kännetecknas av mjukning, försvagning av ben (D -vitaminbrist), synproblem (A -vitaminbrist), dålig koordination och förseningar i utvecklingen (vitamin E -brist) och blodproppar (K -vitaminbrist).

Hos cirka 15 procent av patienterna leder progressiv leversjukdom till ärrbildning i levern (cirros) och leversvikt. Det är omöjligt att avgöra vilka barn som är i riskzonen för allvarlig progressiv leversjukdom med Alagilles syndrom.

Många människor med Alagilles syndrom har hjärtproblemsom kan sträcka sig från godartade hjärtmorl till allvarliga strukturella defekter. Brum i hjärtat Är ett extra ljud som hörs under ett hjärtslag. Hjärtmummel hos barn med sjukdomen orsakas vanligtvis av förträngning av blodkärlen i lungorna (lungartärstenos). Det vanligaste hjärtsjukdomen är perifer lungstenos, där några av de blodkärl som transporterar blod till lungorna (lungartärerna) är smalare (stenos). Vissa barn med Alagilles syndrom kan ha komplexa hjärtfel, varav den vanligaste är tetrad av Fallot. Fallots tetralogi är en sällsynt form av cyanotisk hjärtsjukdomar. Cyanos Är en onormal blå-blåaktig missfärgning av hud och slemhinnor som uppstår på grund av låga nivåer av cirkulerande syre i blodet.

Fallots tetralogi består av en kombination av olika hjärtfel:Ventrikelseptumdefektförhindra blodflöde från höger kammare till lungorna på grund av onormal förträngning av öppningen mellan lungartären och hjärtans högra kammare (lungstenos), en förskjuten aorta som får blod att strömma in i aorta från både höger och vänster kammare och en onormal förstoring av höger ventrikel.

Ytterligare hjärtfelsom kan uppstå med Alagilles syndrom inkluderar ventrikelseptaldefekter, förmaks septaldefekter, patent ductus arteriosus och koarktation av aorta. Vissa studier har visat att det i sällsynta fall finns en koppling till Wolff-Parkinson-White syndrom, ett tillstånd som kännetecknas av elektriska störningar i hjärtat.

Vissa personer med sjukdomen kan ha ögonfel, särskilt posterior embryotoxon, ett tillstånd som markeras av en förtjockning av ringröret som vanligtvis leder hornhinnan i ögat. Hornhinnan är ett tunt, transparent membran som täcker ögongloben. I de flesta fall är posterior embryotoxon en godartad abnormitet som främst hjälper ställa en klinisk diagnos och synen förändras vanligtvis inte, även om det kan vara en liten minskning av tydligheten syn. Mindre vanligt kan det finnas andra avvikelser i ögatsåsom Axenfelds anomali, ett tillstånd där irisens trådar är onormalt fästa vid hornhinnan eller progressiv retinal degeneration (retinopati pigmentosa). Näthinnan är de tunna skikten av nervceller som kantar den inre ytan på ögats baksida, känna ljus och omvandla det till nervsignaler, som sedan överförs till hjärnan genom det visuella nerv.

Personer med Alagilles syndrom har vanligtvis distinkta ansiktsdraginklusive djupa och breda (hypertelorism) ögon, spetsig haka, bred panna och låga ögon. Hos äldre och vuxna kan hakan verka större och mer framträdande (prognati).

Vissa personer med sjukdomen kan ha skelettabnormiteterinklusive en fjärilsvirvel, ett tillstånd där vissa ben i ryggraden är oregelbundna i formen. Detta tillstånd noteras ofta på röntgenbilder, men vanligtvis orsakar patologin inga symptom eller problem.

Personer med sjukdomen kan också uppleva ytterligare symtom, inklusive:

• njurfel
• bukspottkörtelinsufficiens;
• vaskulära abnormiteter;
• lätta utvecklingsförseningar och kognitiv försämring.

Njurfel kan vara vanligare hos personer med Alagilles syndrom, orsakad av en mutation i en gen NOTCH2 och inkluderar onormalt små njurar, närvaron njurcystor och nedsatt eller nedsatt njurfunktion. Bukspottkörteln Är ett litet organ bakom magen som utsöndrar enzymer som kommer in i tarmarna och hjälper till med matsmältningen. Bukspottkörteln utsöndrar också andra hormoner som t.ex. insulinvilket hjälper till att bryta ner socker. Bukspottkörtelinsufficiens Detta är när bukspottkörteln inte kan producera eller transportera tillräckligt med enzymer till tarmarna för att underlätta nedbrytning och absorption av mat och näringsämnen.

Personer med Alagilles syndrom kan också utvecklas avvikelser i vissa blodkärl (vaskulära abnormiteter), inklusive hjärnan, levern, lungorna, hjärtat och njurarna. Vaskulära abnormiteter i hjärnan kan leda till blödning inuti hjärnan (intrakraniell blödning) och stroke. Vissa personer med sjukdomen utvecklar ett tillstånd som kallas Moyamoya syndrom. Moyamoya syndrom är en progressiv sjukdom som kännetecknas av förträngning (stenos) och / eller stängning (ocklusion) i skallen i halspulsådern, huvudartären som transporterar blod till hjärnan. Intrakraniell blödning och andra vaskulära abnormiteter är potentiellt livshotande komplikationer och står för en betydande andel dödlighet och sjuklighet i Alagilles syndrom.

Orsaker

Alagilles syndrom orsakas av mutationer i en av två gener - JAG1 eller NOTCH2. Genmutationer JAG1 identifierades i mer än 88 procent av fallen. Genmutationer NOTCH2 utgör mindre än 1 procent av fallen. Dessa mutationer ärvs på ett autosomalt dominant sätt. I vissa fall sker mutationer slumpmässigt på grund av en spontan genetisk förändring (dvs. en ny mutation).

Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en muterad gen behövs för att sjukdomen ska inträffa. En gen med en mutation kan ärvas från endera föräldern eller vara resultatet av en ny mutation (genförändring) hos den drabbade personen. Risken att passera en gen med en mutation från en förälder till avkomman med varje graviditet är 50 procent. Risken är densamma för män och kvinnor.

Berörda populationer

Alagilles syndrom påverkar lika många män och kvinnor. Den uppskattade förekomsten av syndromet är cirka 1 av 30 000–45 000 människor i den allmänna befolkningen. I vissa fall kan sjukdomen vara feldiagnostiserad eller feldiagnostiserad, vilket gör det svårt att bestämma den verkliga frekvensen av syndromet i den allmänna befolkningen.

Diagnostik

Diagnosen Alagilles syndrom är baserad på identifiering av karakteristiska symptom, en detaljerad historia av patienten, en grundlig klinisk bedömning och olika specialiserade tester. Eftersom symptomen på Alagilles syndrom varierar mycket kan diagnosen vara svår. Kirurgiskt avlägsnande och mikroskopisk undersökning av levervävnad (leverbiopsi) kan avslöja brist på gallgångarna. Även om gallgångsbrist anses vara en viktig egenskap hos sjukdomen, är detta symptom inte alltid närvarande hos barn med sjukdomen.

En läkare kan misstänka ett syndrom om en person har tre av följande fem kliniska tecken utöver gallinsufficiens kanaler: symtom på leversjukdom eller kolestas, hjärtfel, skelettabnormalitet, ögonabnormalitet (oftalmologi) och / eller kännetecken ansikten.

Förutom en leverbiopsi kan läkare göra andra tester för att diagnostisera sjukdomen. Sådana tester kan innefatta blodprov för att bestämma leverfunktion och för att upptäcka brister i fettlösliga vitaminer, ögonundersökningar, Röntgen av ryggraden för att upptäcka karakteristiska förändringar, ultraljud av organen i det hepatobiliära systemet (till exempel lever, bukspottkörtel) körtlar, gallblåsan och mjälte) för att upptäcka avvikelser eller utesluta andra tillstånd, och undersöka hjärtats struktur och funktion för att upptäcka potentiella hjärtavvikelser.

Diagnosen Alagilles syndrom kan i många fall bekräftas genom molekylär genetisk testning, vilket visar närvaron av en genmutation JAG1 eller NOTCH2. Men hos vissa personer med sjukdomen kanske genetiska tester inte upptäcker mutationen. JAG1 eller NOTCH2.

Standardbehandlingar

Behandling för Alagilles syndrom fokuserar på de specifika symtomen som varje person upplever. Behandling kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, gastroenterologer, kardiologer, ögonläkare och annan vårdpersonal kan behöva planera ett barns omsorg systematiskt och omfattande. Personer med Alagilles syndrom bör ha ett grundläggande ekokardiogram (ultraljud i hjärtat) som ska undersökas föremål för hjärtinblandning, ultraljud i buken för undersökning av lever- och njuravvikelser och undersökning öga. Dessutom, om inga specifika symptomdata tidigare har erhållits, rekommenderas screening av huvudkärl. för barn som är tillräckligt gamla för att sitta för undersökning utan anestesi eller sedering läkemedel.

Ytterligare behandling med vitaminer och näringsämnen är nödvändig för personer med malabsorption. Sådan behandling kan innefatta återställning av vitamin A, D, E och K. Små barn kan ges en triglyceridformel med medellång kedja, eftersom denna form av fett absorberas bättre av personer med Alagilles syndrom som har kolestas. Vissa sjuka barn kan behöva mat genom ett rör som går från näsan till magen (nasogastrisk tub) eller genom ett rör placerat direkt i magen genom ett litet snitt i bukväggen och magen (gastrostomi ett rör).

Specifik behandling kan vara indicerad för personer med kolestatisk leversjukdom. Läkemedlet ursodeoxykolsyra används för att förbättra flödet av galla, vilket kan leda till en minskning av vissa symtom som klåda eller kolesteroluppbyggnad (xantom). Men sjukdomsrelaterad klåda är ofta resistent mot behandling. Ytterligare mediciner som har använts för att behandla klåda inkluderar antihistaminer, rifampin, kolestyramin och naltrexon. Det rekommenderas också att hålla huden återfuktad med fuktkräm. Kolestyramin kan också vara indicerat för personer med högt kolesterol eller xantom.

Vissa drabbade spädbarn och barn med Alagilles syndrom som inte svarar på läkemedels- och dietterapier kan behandlas med kirurgi. Ett kirurgiskt ingrepp används för att störa eller avvisa återcirkulationen av gallsyror mellan levern och mag -tarmkanalen. Denna terapi har visat att det hos vissa barn kan förbättra vissa symptom, såsom minskad klåda eller bildning av xantom.

I allvarliga fall av sjukdomen (dvs. i fall där cirros eller leversvikt har utvecklats) eller där andra behandlingar har misslyckats) kan en transplantation (transplantation) krävas lever.

Ytterligare komplikationer som kan vara associerade med Alagilles syndrom, inklusive avvikelser i hjärtat, blodkärlen och njurarna, behandlas på vanligt sätt. I vissa fall kan terapin inkludera kirurgi.