Treacher-Collins syndrom: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är Treacher-Collins syndrom?

Treacher-Collins syndrom (abbr. STK, maxillofacial dysostos) Är en sällsynt genetisk störning som kännetecknas av distinkta avvikelser i huvud och ansikte. Kraniofaciala abnormiteter tenderar att orsaka underutveckling av malarkomplexet, kindbenen, käftarna, gommen och munnen, vilket kan leda till andning och matningssvårigheter. Dessutom kan patienter ha missbildningar i ögonen, inklusive nedåtlutande sluttande hål mellan övre och nedre ögonlock (palpebrala sprickor) och avvikelser i yttre och mellanöras strukturer, vilket kan leda till förlust av hörsel.

Hjärnan och beteendeavvikelser som mikrocefali och psykomotorisk fördröjning ses också ibland i syndromet. De specifika symtomen och fysiska tecknen i samband med STK kan variera mycket. Vissa människor kan vara så lätt påverkade att deras tillstånd kan bli odiagnostiserat, medan andra kan utveckla allvarliga livshotande komplikationer.

Även om STK främst beror på en förändring (mutation) i genen TCOF1det är också associerat med mutationer i gener POLR1B, POLR1C eller POLR1D. När TCOF1 och POLR1B arvstypen är autosomaldominant (en typ av arv där en genetiskt bestämd sjukdom manifesterar sig om en person har minst en motsvarande "defekt" gen, och denna gen finns inte i könskromosomerna (X och Y), medan POLR1C ärvt på ett autosomalt recessivt sätt (en typ av arv där en genetiskt bestämd sjukdom manifesterar sig i båda bara om den "defekta" genen ärvdes från båda föräldrarna och inte finns i könet (X och Y) kromosomer). Tvärtom, en mutation i en gen POLR1D, kan vara antingen autosomalt dominant eller autosomalt recessivt.

Syndromet är uppkallat efter Edward-Treacher-Collins, en ögonläkare i London som först beskrev sjukdomen i den medicinska litteraturen 1900. STK är också känt som maxillofacial dysostos eller Treacher-Collins-Franceschettis syndrom.

tecken och symtom

Symptomen och svårighetsgraden av Treacher-Collins syndrom kan variera mycket från en person till en annan, även bland medlemmar i samma familj. Hos vissa människor kan symtomen vara milda, andra kan vara allvarligt nedsatta och potentiellt livshotande andningskomplikationer. Det är viktigt att notera att drabbade individer inte kommer att ha alla symptom som diskuteras nedan.

De huvudsakliga kännetecknen för STC innefattar vissa ben i ansiktet, öronen och mjuk vävnad runt ögonen. Berörda människor har distinkta ansiktsdrag och kan eventuellt ha hörsel- och synproblem. STK -avvikelser är vanligtvis symmetriska (nästan identiska på båda sidor av ansiktet) och förekommer vid födseln (medfödd). Tal- och språkutveckling kan försämras av hörselnedsättning, kluven gom eller käke- och luftvägsproblem. De påverkar vanligtvis inte intelligens, men hjärna- och beteendeavvikelser som mikrocefali och kognitiv fördröjning är vanliga.

Barn med syndromet har underutveckling eller brist på kindbenorsakar att detta område av ansiktet verkar platt eller sjunkit. Benet i underkäken utvecklas inte helt (hypoplasi i underkäken), vilket resulterar i att hakan och underkäken ser onormalt små ut (mikrognati). Vissa beniga strukturer (såsom koronala och kondyloidprocesser) som förbinder delar av underkäken till muskler kan vara ovanligt platta eller frånvarande. Berörda barn kan också uppleva underutvecklad hals (hypoplasi i svalget). Faryngeal hypoplasi med underutveckling av underkäken (hypoplasi i underkäken) och / eller onormal litenhet i käken (mikrognati) kan bidra till ätproblem och / eller andningssvårigheter (andningssvårigheter) i tidig barndom. Barn kan uppleva obstruktiv sömnapné, som kännetecknas av upprepade kortsiktiga störningar i normal andning och luftrörelse under sömnen. Vissa personer med allvarliga skador kan ha livshotande andningsproblem.

Ytterligare störningar som kan bidra till andning eller matningssvårigheter inkluderar förträngning eller obstruktion av näsens luftvägar. Vissa barn kan ha tecken på "Pierre Robin -sekvens"som inkluderar svår mikrognati, en tunga som förskjuts längre bak i munnen än vanligt (glossoptos), med eller utan ofullständig stängning av munstaket (gomspalt). Även hos patienter där gommen är smält kan den förbli utbuktande, vilket kan påverka näring och andning. Dessutom kan missbildningar i munnen och käken leda till tandavvikelsersåsom feloklusion. Ytterligare tandavvikelser har också rapporterats, inklusive saknade tänder.

Personer med STK kan utvecklas hörselnedsättning på grund av att ljudvågor inte kan passera genom mellanörat (ledande hörselnedsättning). Ledande hörselnedsättning uppstår vanligtvis på grund av abnormiteter som påverkar strukturer i mellanörat, och personer med STC kan också ha missbildade eller saknade ben, tre små ben genom vilka ljudvågor överförs till mitten öra. Dessutom saknas de yttre öronstrukturerna ofta. De yttre öronen kan vara skrynkliga eller vridna. Däremot är det inre örat vanligtvis opåverkat, även om missbildning av det beniga spiralorganet har rapporterats under innerörat (cochlea) och strukturer i innerörat som spelar en roll i balansen (vestibulär anordning). Ytterligare symptom kan inkludera förekomsten av små hudstötar eller gropar precis framför ytterörat (preaurikulära märken) och en onormal passage som är stängd i ena änden (blind fistel), vilket vanligtvis är drar öronen mot näsan.

Många barn med STK har avvikelser i vävnaderna som omger ögonen. Dessa skillnader i ögon kan ge drabbade patienter ett sorgligt ansiktsutseende. Det vanligaste ögonsymtomet är att luta neråt mot öppningen mellan övre och nedre ögonlocken (palpebrala sprickor). Ytterligare symptom inkludera ett hack i det nedre ögonlocket eller en klyfta av saknad ögonlocksvävnad (ögonlockskolobom), delvis frånvaro av ögonfransar på det nedre ögonlocket, strabismus och smalare tårkanaler (dakrostenos). Ibland observeras missbildningar av ögongloben, vilket kan innefatta ett snitt eller klyftor i saknad vävnad i iris eller onormalt små ögon (mikroftalmi). Vissa patienter kan uppleva synförlust. Graden av synskada varierar med svårighetsgraden och kombinationen av okulära abnormiteter. Brott mot det nedre ögonlocket kan leda till torra ögon, vilket ökar risken för kronisk irritation och ögoninfektioner.

Ungefär 5% av personer med STK har utvecklingsunderskott eller neurologiska problemsåsom psykomotorisk fördröjning. Men intelligens påverkar vanligtvis inte språkets normala utveckling. Emellertid kan talutvecklingsproblem uppstå från hörselnedsättning, gomspalt eller svårigheter att göra ljud på grund av strukturell distorsion. Vissa patienter med STK har ytterligare fysiska avvikelsersåsom vidöppna ögon, övre ögonlockskåran, deformitet i näsan, onormalt vid mun (makrostomi), ovanlig hårväxt på huvudet mot kinderna, medfödda hjärtfel och / eller gastrointestinala utvecklingsfel.

Orsaker

STK orsakas av en genmutation TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1D. Vid genmutation TCOF1 arvsättet är autosomalt dominant, även om mycket sällsynta fall av autosomala recessiva mutationer har observerats. Mutationer POLR1B är autosomalt dominerande, medan POLR1C de är autosomala recessiva och mutationer POLR1D kan vara autosomalt dominant eller autosomalt recessivt.

Genetiska sjukdomar definieras av en kombination av gener för ett specifikt drag, som finns på kromosomer mottagna från fadern och modern. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att en sjukdom ska uppträda. För TCOF1, POLR1B och POLR1D den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna, eller det kan vara resultatet av en ny mutation (spontan genförändring) hos den drabbade personen. Hos cirka 60% av patienterna med Treacher-Collins syndrom är mutationen ny, som inträffar av misstag (spontant) utan en tidigare familjehistoria av sjukdomen (de novo mutation). Men föräldrar kan också vara lätt påverkade och omedvetna om att de har sjukdomen. Risken att överföra den onormala genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50% vid varje graviditet. Risken är densamma för både manliga och kvinnliga barn. Oavsett om mutationen ärvs från modern eller pappan verkar det inte vara relevant för svårighetsgraden av STK -tillståndet hos deras barn.

Recessiva genetiska störningar (till exempel STK orsakade av mutationer POLR1C eller POLR1D) uppstår när en person ärver samma onormala gen för samma drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för en sjukdom, kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men brukar inte visa symtom. Risken för två bärarföräldrar att vidarebefordra båda defekta generna och därför föder ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att bli gravid med ett barn, som en förälder, är 50% vid varje graviditet. Chansen för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt opåverkad för just denna sjukdom är 25%.

Genmutationer TCOF1 orsakar majoriteten (cirka 80%) av fall av Treacher-Collins syndrom. TCOF1 innehåller instruktioner som kodar (skapar) ett protein som kallas sirap. Den exakta roll som protein spelar sirap i utvecklingen av STK är inte helt förstått. Det har forskare bestämt sirap spelar en roll för att skapa vissa små strukturer i celler som samlar proteiner (ribosomer). Detta är särskilt viktigt för bildandet av en grupp celler som kallas neurala vapenceller, vilket bildas mycket tidigt under embryonal utveckling och ger upphov till det mesta av det underliggande benet och brosket under ansiktet.

Tillstånd som uppstår på grund av defekter i bildandet (biogenesen) av ribosomer kallas ribosomopatier. POLR1B kodar för en subenhet av RNA -polymeras 1, medan POLR1C och POLR1D kodar subenheter av RNA -polymeras I och III, som var och en är också viktig för ribosombiogenes. Det är troligt att mutationer i TCOF1, POLR1B, POLR1C och POLR1D orsaka otillräcklig proteinsamling och förhindra att vissa celler i nervsystemet och neurala krönet uppfyller deras spridnings- och tillväxtbehov under embryonisk utveckling. Eftersom STK varierar mycket, föreslår forskare att ytterligare genetiska och eventuellt miljöfaktorer också kan spela en roll i sjukdomens olika svårighetsgrad. Till stöd för detta koncept har senaste experimentella data visat att protein sirap spelar en avgörande roll för att skydda mot oxidativ stressinducerad DNA-skada i nervceller, och också i orienteringen av åsen under delningen av nervceller, som därefter påverkar utvecklingen av huvudet och ansikten.

Berörda populationer

Treacher-Collins syndrom drabbar lika många män och kvinnor. Den uppskattade prevalensen är mellan 1 av 10 000-50 000 i den allmänna befolkningen. Vissa personer med mild sjukdom kanske inte får diagnosen, vilket gör det svårt att avgöra den verkliga frekvensen av sjukdomen i den allmänna befolkningen. Därför rekommenderas det starkt att föräldrarna till barnet och eventuellt syskonen till barnet som lider av STK på grund av en mutation i generna TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1Dhar testats även om de verkar friska. Detta är viktigt för framtida familjeplanering. Det ska inte antas att mutationen hos ett sjukt barn inträffade spontant, helt enkelt för att föräldrarna inte har ansiktsskillnader. Det bör dock noteras att vissa personer (cirka 10-15%) med drag och fysiska tecken på STK inte har mutationer i heller en av de fyra ovannämnda generna, vilket tyder på att ytterligare, ännu inte identifierade gener också kan orsaka STK.

Diagnostik

Diagnos av STK är baserad på noggrann klinisk utvärdering, detaljerad patienthistoria och identifiering av karakteristiska fysiska tecken. Många associerade abnormiteter förekommer vid födseln, såsom missbildningar eller frånvaro av yttre örat.

- Klinisk testning och undersökning.

Specialiserade röntgenundersökningar bekräftar förekomsten och / eller omfattningen av vissa observerbara kraniofaciala abnormiteter. Till exempel visar sådana visuella studier en onormal litenhet i käken (micrognathia) på grund av underutveckling av benet i underkäken (hypoplasi i underkäken), närvaron av och / eller graden av hypoplasi som påverkar vissa delar av skallen och / eller förekomsten av ytterligare öronbildningar som inte kan ses under klinisk utvärdering.

Dessutom, hos de med få tecken, en grundlig klinisk undersökning och radiografi av kraniofacialområdet kan visa den subtila förekomsten av vissa karakteristiska egenskaper (t.ex. hypoplasi i den zygomatiska bågen) associerad med syndrom. Eftersom Treacher-Collins syndrom har flera fysiska egenskaper som kan uppstå med andra kraniofaciala syndrom, är det många forskare rekommenderar att diagnostisk bekräftelse görs genom molekylär genetisk testning och / eller, i vissa fall, noggrann, detaljerad familjehistoria.

Molekylär genetisk testning för att bekräfta diagnosen är tillgänglig i kommersiella och akademiska forskningslaboratorier för att upptäcka mutationer i gener TCOF1, POLR1B, POLR1C och POLR1D. Cirka 80% av människorna har en identifierbar genmutation TCOF1. Dessutom genetisk bekräftelse TCOF1, POLR1B, POLR1C eller POLR1D mutationer kan detekteras före födseln (prenatalt) genom fostervattensprov och provtagning av chorionvillus om mutationen har identifierats hos en drabbad familjemedlem. I vissa fall, fetalt ultraljud, som använder reflekterade ljudvågor till avbildning av ett utvecklande foster kan avslöja karakteristiska egenskaper som indikerar förekomsten av STC i barn. Anhöriga, särskilt föräldrar och syskon, till individer som diagnostiserats med STK bör utvärderas noggrant, eftersom milda fall ofta blir okända och odiagnostiserade.

Standardbehandlingar

Det finns inget botemedel mot Treacher-Collins syndrom. Behandlingen fokuserar på de specifika symtomen som varje person upplever. Behandling kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, öron-, näsa- och halsspecialister (barn- och narkotika), barntandläkare, sjuksköterskor, plastikkirurger, logopeder, audiologer, ögonläkare, psykologer, genetiker och annan vårdpersonal kan behöva planera systematiskt och omfattande behandling för ett barn som drabbats av sjukdom.

Läkare övervakar rutinmässigt personer med STS för specifika abnormiteter som kan vara associerade med sjukdomen. Till exempel bör en patient med STK övervakas noga för tecken på hörselnedsättning. Ett barns hörselbedömning är kritisk och en fullständig bedömning bör göras i tidig ålder, även före ett års ålder, och sedan årligen därefter för att säkerställa korrekt talutveckling.

Ett instrument (oftalmoskop) används för att visualisera insidan av ögat för att upptäcka eventuell synskada. Denna undersökning är viktig för att säkerställa lämpliga förebyggande åtgärder och / eller snabb behandling för patienter i vilka det finns avvikelser i ögonen på grund av Treacher-Collins syndrom (till exempel kolobom, strabismus, mikroftalmi). Berörda personer bör också övervakas för käke- och tandavvikelser.

Tidigt ingripande är viktigt för att säkerställa att drabbade barn når sin potential. Särskilda tjänster som kan vara till hjälp inkluderar logoped, särskilt socialt stöd och andra medicinska, sociala och / eller professionella tjänster.

Prognos

Normalt blir människor med Treacher-Collins syndrom fullvärdiga vuxna med normal intelligens. Med korrekt hantering och behandling av ett barn är livslängden ungefär densamma som för den allmänna befolkningen. I vissa fall beror prognosen på de specifika symptomen och patientens svårighetsgrad. Till exempel kan mycket allvarliga fall av STK orsaka perinatal död på grund av andningssvikt.