Homocystinuri: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är homocystinuri?

Homocystinuri är en sällsynt metabolisk störning som kännetecknas av ett överskott av homocystinföreningen i urinen. Tillståndet kan orsakas av brist på något av flera enzymer som är involverade i omvandlingen av väsentliga aminosyra metionin till en annan aminosyra (cystein), eller, mindre vanligt, genom att störa omvandlingen av homocysteinföreningen till metionin. Enzymer är proteiner som påskyndar hastigheten på kemiska reaktioner i kroppen. Vissa aminosyror, som är de kemiska byggstenarna i proteiner, är viktiga för korrekt tillväxt och utveckling. I de flesta fall orsakas homocystinuri av en minskning av aktiviteten hos ett enzym som kallas cystationin beta -syntas (CBS).

Spädbarn som utvecklar homocystinuri på grund av CBS -brist kanske inte växer eller går upp i vikt i förväntad takt och kan ha utvecklingsförseningar. Vid ungefär tre års ålder kan ytterligare, mer specifika symptom och tecken uppträda. Dessa kan inkludera partiell dislokation (subluxation) av ögonlinsen, associerad "tremor" (iridodonesis) i det färgade ögonområdet (iris), allvarlig

myopi och andra ögonsjukdomar.

Även om intelligens i vissa fall kan vara normal kan många barn drabbas av progressiv psykisk utvecklingsstörning. Dessutom kan vissa människor utveckla psykiska störningar och / eller episoder av okontrollerad elektrisk aktivitet i hjärnan (epilepsi). Patienter tenderar också att vara tunna och ovanligt långa; långa, smala fingrar och tår (arachnodactyly); och långsträckta armar och ben ("Marfanoid" utseende). Dessutom kan offer utsättas för att utveckla blodproppar, som kan fastna i vissa stora och små blodkärl, vilket kan leda till livshotande komplikationer.

Homocystinuri på grund av CSB -brist ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Störningen orsakas av förändringar (mutationer) i en gen som reglerar produktionen av enzymet cystationin beta -syntas.

tecken och symtom

Symtom i samband med homocystinuri på grund av CSB -brist är mycket varierande. Vissa drabbade personer kan bara ha mycket lindriga tecken på sjukdomen; andra kan ha många olika symptom, inklusive några potentiellt livshotande komplikationer. Patienter kan delas in i två olika grupper:

1. de som svarar på behandling med pyridoxin (vitamin B6),
2. och de som inte svarar på vitamin B6 -terapi.

Vanligtvis har människor som svarar på pyridoxinbehandling en mildare form av sjukdomen, troligen på grund av kvarvarande CBL -enzymaktivitet. Dessutom bestämmer närvaron och den specifika platsen för blodproppar också svårighetsgraden av de associerade symtomen hos varje person.

Spädbarn med homocystinuri på grund av CBL -brist är normala vid födseln, men om de inte behandlas kommer de gradvis att utveckla olika symptom i samband med denna störning. Snabb upptäckt och behandling av homocystinuri på grund av cystationin beta-syntasbrist är viktigt för att förebygga eller minska symtom i samband med sjukdomen.

Homocystinuri på grund av cystationin beta -syntasbrist kan potentiellt påverka olika organsystem i kroppen. Fyra organsystem påverkas oftast:

1. ögon;
2. centrala nervsystemet;
3. skelett;
4. nätverket av kärl som transporterar blod och andra vätskor i hela kroppen (kärlsystemet).

I vissa fall kan abnormiteter som påverkar ögonen vara det första yttre tecknet på homocystinuri. Många utvecklar en förskjutning av ögonlinsen från ögonglobens mitt (linsens ektopi). Berörda barn utvecklas också vanligtvis allvarligt myopi (närsynthet) och fladdrande i den färgade delen av ögat (iridodonesis). Objektiv ektopi och närsynthet utvecklas vanligtvis efter det första levnadsåret, ofta vid 10 års ålder.

Patienter med homocystinuri hade också andra synskador. Dessa störningar är mindre vanliga än lins ektopi och närsynthet. Sådana avvikelser inkluderar

• grumling av ögonlinsen (grå starr);
• degeneration av en nerv (optisk nerv) som bär signaler från ögat till hjärnan (optisk atrofi);
• glaukom, ett tillstånd där ökat tryck i ögat orsakar karakteristisk skada på synnerven.

Vissa människor kan ha lossning av ett tunt lager av nervceller (näthinnan) som leder ögons baksida från den underliggande stödjande vävnaden (näthinneavlossning). Näthinnan tar vanligtvis upp ljus och omvandlar det till nervsignaler, som sedan överförs till hjärnan via synnerven. Retinal lossning kan orsaka dimsyn eller flyta i synfältet.

Hos vissa unga patienter kan förseningar i att nå milstolpar (utvecklingsförseningar) vara det första märkbara symptomet på homocystinuri på grund av CSB -brist. Berörda barn kan långsamt utveckla färdigheter i sittande, stående, promenader och tal. Vissa barn har normal intelligens; andra har olika grad av mental retardation. Ungefär 20 procent av barnen med homocystinuri utvecklas epilepsi. Vissa drabbade barn har också psykiatriska problem, inklusive depression, alarmerande, tvångssyndrom och andra beteendestörningar eller personlighetsstörningar.

Patienter med homocystinuri utvecklar också många skelettavvikelser. Skelettavvikelser är vanligtvis inte närvarande vid födseln och kan bara visas senare i barndomen. Vanliga tecken inkluderar:

• gallring och förlängning av långa ben (dolichostenomelia);
• inåtböjda knän så att de vidrör när benen är raka;
• starkt konkava fötter;
• tre-plan spinal deformitet (skolios);
• bröstets deformation.

Många personer med homocystinuri löper också större risk att utvecklas osteoporos.

En allvarlig komplikation av homocystinuri är en ökad risk för blodproppar (trombi) i blodkärl som kan spricka och hamna i ett annat kärl (tromboembolism). Blodproppar kan uppstå i alla åldrar. De specifika symtomen i samband med en tromboembolisk komplikation beror på den exakta platsen för trombben och de specifika blodkärl och organ som påverkas. Tromboemboli kan orsaka allvarliga livshotande komplikationer.

Flera ytterligare sällsynta funktioner har också rapporterats hos personer med homocystinuri på grund av CSB -brist, inklusive:

• extremt tunn, ömtålig hud;
• missfärgning av huden (hypopigmentering);
• utslag på kinderna;

Vissa människor kan utveckla fettförändringar i levern, en utbuktning av en del av tarmen genom en tår i bukväggen (inguinal bråck) eller inflammation bukspottkörteln (pankreatit), Är ett litet organ bakom magen som utsöndrar enzymer som kommer in i tarmarna och hjälper matsmältningen. Hos personer med homocystinuri har onormal krökning av ryggraden fram och bak också rapporterats (kyfos) och kollaps av lungan (spontan pneumotorax).

Orsaker

Homocystinuri på grund av CSB -brist orsakas av förändringar (mutationer) i en gen som reglerar produktionen av enzymet cystathionine beta synthase. Genmutationer Cbs kan leda till en minskning av aktiviteten för enzymet cystation beta-syntas, vilket är involverat i omvandlingen av den essentiella aminosyran metionin till en annan aminosyra (cystein). Enzymbrist leder till en ökning av metionin och homocystin i biologiska vätskor, en minskning av koncentrationen av cystein, liksom de karakteristiska symtomen och fysiska tecknen som observerats hos individer med homocystinuri. Enligt forskning, mer än 160 olika genmutationer Cbs har identifierats hos personer med sjukdomen, varav många bara drabbar en eller ett litet antal drabbade familjer (födelser).

Denna mutation ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver en onormal gen från varje förälder. Om en person får en normal gen och en onormal gen för en sjukdom, kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken att två bärföräldrar båda kommer att överföra den onormala genen och därför infekterar barnet är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Berörda populationer

Homocystinuri på grund av CSB -brist är en sällsynt sjukdom som drabbar män och kvinnor i lika stora proportioner. Befolkningsstudier visar att den globala förekomsten av homocystinuri i befolkningen är 1 av 344 000 personer. I vissa länder kan förekomsten vara högre. På Irland uppskattas förekomsten till 1 av 65 000 människor. I Tyskland uppskattades prevalensen till 1 av 17 500. Flera studier i fyra europeiska länder har föreslagit att förekomsten av homocystinuri på grund av CSF -brist varierar från 1 av 6400 till 1 av 20 000.

Homocystinuri beskrevs först i medicinsk litteratur som en öppen sjukdom 1962.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna de hos homocystinuri. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos.

• Marfans syndrom Är en genetisk störning som påverkar bindväv, materialet mellan kroppens celler som ger vävnaderna deras form och styrka. Bindvävnad kantar hela kroppen och många organsystem påverkas hos personer med Marfans syndrom. Oftast påverkas de kardiovaskulära, skelett- och okulära systemen. Huvudsymptomen inkluderar överväxt av de långa benen i armar och ben, krökning av ryggraden (skolios), deformation av bröstväggen, förskjutning av ögonlinsen, närsynthet, förstoring (aneurysm) och degeneration av huvudartären som leder blod bort från hjärtat, mitralventilens prolaps och återflöde av blod genom aorta- och mitralventilerna (aorta och mitral uppstötning). De specifika symptomen och svårighetsgraden av Marfans syndrom varierar mycket från fall till fall. Marfans syndrom ärvs som ett autosomalt dominant drag. Defekter eller abnormiteter (mutationer) i fibrillin-1 (FBN1) -genen har associerats med Marfans syndrom och relaterade störningar.

Den karakteristiska upptäckten av homocystinuri (förhöjda nivåer av homocystin eller metionin i kroppen) kan orsakas av andra defekter än CSB -brist. Homocystinuri kan också orsakas av andra defekter i nedbrytning (metabolism) av metionin, såsom brist metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) eller otillräcklig produktion (syntes) av vitamin B12 (kobalamin) på grund av rekonversionsdefekter (remetylering) av homocystein till metionin.

Diagnostik

Diagnosen homocystinuri kan misstänkas på grundval av karakteristiska egenskaper. Diagnosen kan bekräftas genom noggrann klinisk utvärdering, en detaljerad historia av patienten och olika specialiserade undersökningar. Tester kan användas för att bekräfta diagnosen homocystinuri och kan detektera förhöjda plasma- eller urinnivåer av homocystin, metionin eller homocystein. Studier utförs för att bestämma nivåerna av enzymet cystathionine beta syntas i specifika celler eller vävnader i kroppen.

Homocystinuri kan också diagnostiseras med neonatal screening.

Standardbehandlingar

Behandling av homocystinuri på grund av CBL -brist syftar till att förebygga eller minska de symtom som vanligtvis förknippas med sjukdomen genom att kontrollera nivån av homocystin i den flytande delen av blodet (plasma). Behandlingen kan innefatta pyridoxinbehandling (vitamin B6), en diet som begränsar protein och metionin, betainterapi och folat (vitamin B9) eller kobalamin (vitamin B12).

Berörda personer kan först genomgå en pyridoxinsvarbedömning. Hos cirka 50 procent av människor är pyridoxinbehandling effektiv för att sänka nivåerna av homocystin och metionin i kroppen. För att avgöra om en person svarar på pyridoxinbehandling måste folat (folat) nivåer vara normala och vissa människor kan behöva folat tillskott.

Det finns debatt i det medicinska samfundet om huruvida individer som svarar på pyridoxinbehandling behöver ytterligare behandling. Vissa läkare föreslår att sådana människor också bör äta en diet med låg proteinhalt och metionin, eller få ytterligare betainbehandling (se tabell). Nedan).

Individer som inte diagnostiseras med homocystinuri före barndomen eller tonåren, eller individer som inte svarar på pyridoxinbehandling, kräver en begränsad kost med låg proteinhalt och metionin. Människor på denna diet kräver en extra metioninfri formel för att förse dem med andra essentiella aminosyror. Lågprotein och låg metioninkost när de började i barndomen innan några komplikationer inträffade, var effektivt för att förhindra eller fördröja uppkomsten av symptom.

En kost med låg proteinhalt och låg metioninhalt kan kombineras med cysteintillskott. Cystein är en aminosyra som ofta är låg hos personer med homocystinuri på grund av CSB -brist. När metionin bryts ner (metaboliseras) producerar det cystin. Eftersom personer med homocystinuri inte kan bryta ner metionin ordentligt kan detta orsaka låga cysteinhalter hos vissa människor.

När människor som inte svarar på pyridoxinbehandling diagnostiseras senare i barndomen eller tonåren, är det ofta svårt att följa dietrestriktioner. Kosten tolereras vanligtvis dåligt när den ges till personer som diagnostiserats i barndomen eller tonåren.

Individer med homocystinuri, särskilt de som inte svarar på pyridoxinbehandling, kan behandlas med betain, som kan användas för att sänka homocystinnivåerna i kroppen. Betain används ofta som ett tillägg till lågprotein- och metioninmedicinering.

De specifika symptomen på homocystinuri behandlas på lämpligt sätt. Till exempel kan linsektopi eller vissa skelettmissbildningar behandlas kirurgiskt. Men drabbade personer som genomgår någon form av operation måste genomgå det med special försiktighet, eftersom homocystinuri på grund av CSB -brist kan öka risken för postoperativa tromboemboliska händelser komplikationer.

Prognos

Att sänka nivåerna av homocystein i blodet, antingen genom kost, tillskott eller båda, kan förhindra symtom. Med behandling kan personer med den allvarligaste formen av homocystinuri ha normal tillväxt och utveckling. Vissa kan ha ögonproblem eller blodproppar som måste övervakas. Blodproppar (trombi) kan vara allvarliga och orsaka organskador.

Behandling för milda former av homocystinuri kan bero på kliniska symptom och blodhomocysteinhalter.