Lee (Leia) syndrom: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är Leigh syndrom?

Lee syndrom (Leighs syndrom) Är en sällsynt genetisk neurometabolisk sjukdom. Det kännetecknas av degeneration av centrala nervsystemet (dvs. hjärnan, ryggmärgen och synnerven). Symtom på Lee syndrom börjar vanligtvis mellan tre månader och två år, men hos vissa patienter uppträder tecken och symtom inte förrän flera år senare.

Symtom är associerade med progressiv neurologisk försämring och kan inkludera förlust av tidigare förvärvad motorik, aptitlöshet, kräkningar, irritabilitet och / eller kramper aktivitet. Allteftersom Leighs syndrom fortskrider kan symtom även omfatta generaliserad svaghet, frånvaro muskeltonus (hypotoni) och episoder av mjölksyraacidos, vilket kan leda till nedsatt andnings- och njurfunktion funktioner.

Leighs syndrom kan orsakas av flera olika genetiskt bestämda enzymdefekter, som ursprungligen beskrevs för över 60 år sedan. De flesta människor med Lee syndrom har defekter i mitokondriell energiproduktion, till exempel brist på ett enzym i mitokondriellt andningskedjekomplex eller ett pyruvat dehydrogenaskomplex. I de flesta fall ärftas Lee syndrom på ett autosomalt recessivt sätt. X-länkad recessiv och moderns arv på grund av mitokondriell DNA-mutation är emellertid ytterligare överföringsvägar.

tecken och symtom

Symptom på klassiskt Lee -syndrom (infantil nekrotiserande encefalopati), en snabbt progressiv neurologisk störning, börjar vanligtvis mellan 3 månader och 2 år. Hos de flesta barn är det första märkbara tecknet förlust av tidigare förvärvade motoriska färdigheter. När sjukdomen börjar tidigt (dvs. 3 månader) kan förlust av huvudkontroll och dålig sugförmåga vara de första märkbara symtomen. Det kan åtföljas av djup aptitlöshet, intermittent kräkningar, irritabilitet, konstant gråt och eventuella anfall. Förseningar för att nå milstolpar kan också uppstå. Påverkade barn kanske inte växer och går upp i vikt i förväntad takt (misslyckas med att utvecklas).

Om Lee syndrom uppträder senare i barndomen (till exempel efter 24 månader) kan barnet ha svårt med formulering av ord (dysartri) och samordning av frivilliga rörelser som promenader eller löpning (ataxi). Tidigare förvärvade intellektuella färdigheter kan minska och intellektuella funktionshinder kan också förekomma.

Den progressiva neurologiska försämringen i samband med Leighs syndrom kännetecknas av en mängd olika symtom, inklusive:

• generaliserad svaghet;
• brist på muskelton (hypotoni);
• klumpighet;
• darrning;
• muskelspasmer (spasticitet) som resulterar i långsamma, styva benrörelser och / eller brist på senreflexer

Ytterligare neurologisk utveckling är försenad.

Episoder av mjölksyraacidos, som kännetecknas av onormalt höga nivåer av mjölksyra i blodet, hjärnan och andra kroppsvävnader, kan förekomma. Periodiskt kan halten av koldioxid i blodet också vara onormalt hög (hyperkapni). Laktacidos och hyperkapni kan leda till psykomotorisk regression och andnings-, hjärt- eller njurproblem.

Barn med Lee syndrom har vanligtvis andningsproblem, inklusive tillfällig upphörande av spontan andning (apné), ansträngd andning (dyspné), onormalt snabb andning (hyperventilation) och / eller onormal andning av Cheyne-Stokes. Vissa barn kan också ha svårt att svälja (dysfagi). Synproblem kan innefatta onormalt snabba ögonrörelser (nystagmus), tröga elever, strabismus, förlamning av vissa ögonmuskler (oftalmoplegi), försämring av nerverna i ögonen (synatrofi) och / eller nedsatt syn som leder till blindhet.

Lee syndrom kan också påverka hjärtat. Vissa barn med denna sjukdom kan ha onormal förstoring av hjärtat (hypertrofiskt kardiomyopati) och spridning av det fibrösa membranet som separerar hjärtets olika kamrar (asymmetrisk septalhypertrofi). Med tiden kan en störning utvecklas som påverkar nerver utanför centrala nervsystemet (perifer neuropati), vilket orsakar progressiv svaghet i armar och ben.

Symptomen på den X-länkade infantila formen av Leigh-syndrom liknar de hos det klassiska Leigh-syndromet. Symtom på Lee syndrom hos vuxna (subakut nekrotiserande encefalomyelopati), en mycket sällsynt form av sjukdomen, börjar vanligtvis i tonåren eller tidig vuxen ålder. Initiala symtom är vanligtvis synrelaterade och kan inkludera abnormiteter som ett suddigt centralt synfält (centralt skotom), färgblindhet och / eller progressiv synförlust på grund av optisk nervdegeneration (bilateral optik atrofi). I denna form av sjukdomen utvecklas de neurologiska problemen i samband med sjukdomen långsamt. Vid cirka 50 år blir det svårare för sjuka att samordna frivilliga rörelser (ataxi).

Ytterligare sena symtom kan innefatta partiell förlamning och ofrivilliga muskelrörelser (spastisk pares), plötsliga muskelspasmer (kloniska ryckningar), generaliserad tonisk-klonisk kramper och / eller demens varierande svårighetsgrad.

Orsaker

Flera olika typer av genetiskt bestämda metaboliska defekter kan leda till Lee syndrom. Tillståndet kan orsakas av brist på ett eller flera olika enzymer (till exempel enzymer i mitokondriell andningskedja eller enzymkomponenter i pyruvatdehydrogenaskomplexet). Dessa enzymbrister orsakas av förändringar (mutationer) i en av flera olika sjukdomsgener (genetisk heterogenitet). Dessa mutationer kan ärvas som en autosomal recessiv egenskap, en X-länkad recessiv egenskap eller som en mutation som finns i mitokondriellt DNA. I vissa fall av Leigh syndrom kan den genetiska orsaken inte identifieras.

Genetisk information finns i två typer av DNA: Kärn -DNA (nDNA) finns i cellkärnan och ärvs från båda biologiska föräldrar. Mitokondriellt DNA (mtDNA) finns i mitokondrier i celler och ärvs uteslutande från barnets mamma. Genetiska sjukdomar orsakade av nDNA -mutationer (förändringar i genetiskt material) bestäms av två gener, en från fadern och den andra från modern. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver samma onormala gen för en egenskap från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken att två bärarföräldrar båda kommer att överföra den defekta genen och därför infekterar barnet är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Chansen för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normal för just detta drag är 25%.

Andra brister i nDNA-baserade enzymer (t.ex. NADH-CoQ och cytokrom c-oxidas) är också ansvariga för vissa fall av autosomalt recessivt Lee-syndrom. Dessa specifika enzymbrister har associerats med flera olika gener. Till exempel genmutationer SURF1, som ligger på kromosom 9, orsakar Leigh syndrom i samband med brist på cytokrom c-oxidas. Alla dessa olika genetiska defekter verkar ha en gemensam effekt på centrala nervsystemet, vilket resulterar i progressiv neurologisk försämring.

Den medicinska litteraturen innehåller också data om den recessiva formen av Leighs syndrom kopplat till X -kromosomen av nDNA. Denna form av sjukdomen har associerats med en specifik gendefekt som kallas E1 alfa-subenheten i pyruvatdehydrogenaskomplexet som ligger på den korta armen (p) i X-kromosomen (Xp22.2-22.1). X-länkade recessiva störningar är tillstånd som är kodade på X-kromosomen. Kvinnor har två X -kromosomer, medan män har en X -kromosom och en Y -kromosom. Följaktligen kan kvinnor hos tecken på sjukdom på X -kromosomen maskeras av en normal gen på den andra X -kromosomen. Eftersom män bara har en X -kromosom, om de ärver genen för en sjukdom som finns på X, kommer det att uttryckas. Män med X-länkade störningar överför genen till alla sina döttrar, som kommer att bära sjukdomen, men aldrig till sina söner. Kvinnor som är bärare av X-länkad sjukdom har 50 procent risk att överföra bärartillståndet till sina döttrar och 50 procent risk att överföra sjukdomen till sina söner.

I vissa fall kan Lee syndrom ärvas från modern som en mutation som finns i mitokondriellt DNA. Mitokondrier finns i hundratals eller tusentals i praktiskt taget varje cell i kroppen och reglerar produktionen cellulär energi och bär de genetiska ritningarna för denna process i sitt eget unika DNA (mtDNA). Spermier transporteras från faderns mtDNA. Men i befruktningsprocessen går faderns mtDNA förlorad. Som ett resultat kommer allt humant mtDNA från modern. Den drabbade mamman kommer att överföra egenskaperna till alla sina barn, men bara döttrarna kommer att överföra mutationerna till nästa generation.

Genetiska mutationer som finns i mtDNA kan överstiga normala genkopior. Symtom visas kanske inte förrän mutationer uppträder i en betydande andel mitokondrier. Ojämn fördelning av normalt och mutant mtDNA i olika vävnader i kroppen kan påverka olika organsystem hos personer från samma familj och kan resultera i olika symtom hos drabbade medlemmar av samma familjer.

En specifik mtDNA -defekt som kan vara ansvarig för vissa fall av Leighs syndrom (mtDNA nt 8993), associerad med en gen som kallas ATPas 6 (brist på V -komplexet i den mitokondriella andningskedjan [brist ATPaser]). Dessa fall kallas ibland ärftligt Lee-syndrom eller mtDNA-relaterat Leigh-syndrom.

Vissa forskare tror att fall av Lee syndrom hos vuxna kan ärvas som ett autosomalt dominant drag på grund av nDNA -mutationer. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att en sjukdom ska uppträda. Eftersom detta tillstånd är associerat med en nDNA -mutation kan den onormala genen ärvas från någon av föräldrarna eller kan vara resultatet av en ny nDNA -mutation hos den drabbade personen. Risken att överföra den onormala genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50 procent vid varje graviditet, oavsett barnets kön.

Berörda populationer

Den klassiska formen av Lee syndrom utvecklas under barndomen (nekrotiserande encefalopati hos barn) och börjar vanligtvis mellan 3 månader och 2 år. Denna form av sjukdomen drabbar män och kvinnor i lika stort antal.

I fall av Lee syndrom som ärvs som ett X-relaterat recessivt drag utvecklas vanligtvis symtom i spädbarn. Denna form av sjukdomen drabbar nästan dubbelt så många män som kvinnor.

I vissa sällsynta fall kan Leighs syndrom börja i slutet av tonåren eller tidig vuxen ålder (subakut nekrotiserande encefalomyelopati hos vuxna). I dessa fall, som drabbar dubbelt så många män som kvinnor, utvecklas sjukdomen långsammare än den klassiska sjukdomsformen.

Forskare trodde en gång att den klassiska formen av Lees syndrom stod för cirka 80 procent av fallen. I den medicinska litteraturen uppskattas förekomsten av Lee syndrom till 1 av 36 000–40 000 levande födda.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande sjukdomar kan likna de hos Lees syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Wernickes syndrom och Korsakovs syndrom Är relaterade störningar som ofta uppstår på grund av tiaminbrist (vitamin B1). Wernicke syndrom, även känt som Wernicke encefalopati, är en neurologisk sjukdom som kännetecknas av den kliniska triaden av förvirring, oförmåga att samordna frivilliga rörelser (ataxi) och synskada öga. Korsakoffs syndrom är en neurologisk störning som kännetecknas av en oproportionerlig minnesförlust i förhållande till andra mentala aspekter. När dessa två störningar inträffar tillsammans används termen Wernicke-Korsakoff syndrom. De flesta fall förekommer hos alkoholister. Vissa forskare tror att Wernicke och Korsakoff syndrom är separata men besläktade sjukdomar; andra tror att de är olika stadier av samma sjukdom eller spektrum av sjukdomar. Wernickes syndrom anses vara en akut fas med kortare varaktighet och svårare symtom. Korsakoffs syndrom anses vara en kronisk fas och är ett långsiktigt tillstånd.
• Battens sjukdom Är en sällsynt genetisk störning som tillhör en grupp progressiva degenerativa neurometaboliska störningar som kallas neuronal ceroid lipofuscinosis. Dessa störningar har vissa liknande symtom och skiljer sig delvis åt i vilken ålder sådana symtom uppträder. Battens sjukdom anses vara en ungdomsform av neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL). SCL kännetecknas av en onormal ackumulering av vissa feta, granulära ämnen (dvs pigmenterade lipider [lipopigment] ceroid och lipofuscin) i nervceller (neuroner) i hjärnan, liksom i andra vävnader i kroppen, vilket kan leda till progressiv försämring (atrofi) av vissa områden i hjärnan, neurologiska störningar och andra karakteristiska symptom, och fysiska tecken. Symtom på Battens sjukdom uppträder vanligtvis mellan 5 och 15 år, när progressiv synförlust utvecklas, epilepsi och progressiv neurologisk degeneration. I vissa fall kan de första symptomen vara mer vaga och inkluderar klumpighet, problem med balans och förändringar i beteende eller personlighet. Battens sjukdom ärvs som ett autosomalt recessivt drag och förekommer oftast i familjer av nordeuropeisk eller skandinavisk härkomst.
• Tay-Sachs sjukdom Är en sällsynt neurodegenerativ sjukdom där brist på ett enzym (hexosaminidas A) leder till överdriven ackumulering av vissa fetter (lipider) som kallas gangliosider i hjärnan och nerverna celler. Denna onormala ackumulering av gangliosider leder till progressiv dysfunktion i centrala nervsystemet. Denna störning syftar på lysosomal lagringssjukdom. Lysosomer är de viktigaste matsmältningsenheterna i celler. Enzymer i lysosomer bryter ner eller "smälter" näringsämnen, inklusive några komplexa kolhydrater och fetter. Symtom i samband med Tay-Sachs sjukdom kan inkludera ett överdrivet häpnadsväckande svar på plötsliga ljud, slöhet, förlust av tidigare förvärvade färdigheter (dvs. psykomotorisk regression) och kraftigt minskad muskelton (hypotoni). När sjukdomen fortskrider kan drabbade spädbarn och barn utveckla körsbärsröda fläckar i ögonskiktet, gradvis synförlust och dövhet, ökad muskelstelhet och rörelsebegränsning, möjlig förlamning, okontrollerade elektriska störningar i hjärnan (epilepsi) och försämring av kognitiva processer (demens). Den klassiska formen av Tay-Sachs sjukdom förekommer i spädbarn; den vuxna formen (Tay-Sachs sjukdom i början) kan uppstå när som helst från tonåren till mitten av 30-talet. Tay-Sachs sjukdom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.
• Syndrom av neuropati, ataxi och retinit pigmentosa är en sällsynt genetisk störning. Det kännetecknas av nervsjukdomar som påverkar nerver utanför centrala nervsystemet (perifer neuropati), nedsatt förmågan att koordinera frivilliga rörelser (ataxi), ett ögontillstånd som kallas retinitis pigmentosa (PR) och många ytterligare avvikelser. PD är en allmän term för en grupp synskador som orsakar progressiv degeneration av membranet som leder ögat (näthinnan), vilket resulterar i nedsatt syn. De specifika symptomen på syndromet hos varje person varierar mycket från fall till fall. Sjukdomen är en ärftlig mitokondriell sjukdom hos mödrarna. Syndromet orsakas av en specifik mutation som påverkar en mitokondriell gen som kallas ATPase 6 -genen. Denna mutation kan också orsaka en specifik subtyp av Lee syndrom.

Diagnostik

Diagnosen Leighs syndrom kan bekräftas genom noggrann klinisk utvärdering och en mängd specialiserade tester, särskilt avancerade bildtekniker. Hjärnskanningar med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT) kan identifiera onormala områden i specifika delar av hjärnan (dvs. basala ganglier, hjärnstam och serom ämne). MR använder ett magnetfält och radiovågor för att producera tvärsnittsbilder av utvalda organ och vävnader i kroppen. Under en CT-skanning används en dator och en röntgen för att skapa en film som visar tvärsnittsbilder av specifika vävnadsstrukturer. Små eller stora cystor finns i hjärnbarken.

Laboratorietester kan detektera höga halter av sura avfallsprodukter i blodet (mjölksyraacidos), liksom förhöjda halter av pyruvat och alanin. Blodsocker (glukos) kan vara något lägre än normalt. Enzymet pyruvatkarboxylas kan saknas i levern och en hämmare av tiamindifosfatproduktion kan finnas i patientens blod och urin. Vissa barn med Lee syndrom kan ha brist på enzymerna i pyruvatdehydrogenaskomplexet eller cytokrom c -oxidas.

Standardbehandlingar

Det finns inga beprövade behandlingar för någon typ av Lee syndrom. Behandlingsrekommendationer baseras främst på öppna studier, fallrapporter och personliga observationer. Behandling för Lee syndrom fokuserar på de specifika symptomen som varje person upplever. Behandlingen kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, kardiologer, neurologer, hörselutvärderings- och behandlingspersonal (audiologer), ögonläkare och andra vårdgivare kan behöva systematisk och omfattande planering för effektiv behandling barn.

Den vanligaste behandlingen för Leighs syndrom är administrering av tiamin (vitamin B1) eller dess derivat. Vissa personer med denna sjukdom kan uppleva tillfällig symtomatisk förbättring och en liten avmattning av sjukdomens utveckling. För de patienter med Lee syndrom som också har brist på enzymkomplexet pyruvat dehydrogenas, en kost med hög fetthalt och låg kolhydrater.

Prognos

Prognosen för Lees syndrom är dålig, livslängden för de flesta patienter är låg, upp till flera år.