Krabbes sjukdom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är Krabbes sjukdom?

Krabbes sjukdom (eller sfingolipidos, typ Krabbe, galaktosylceramid lipidos) är en sällsynt ärftlig störning av lipidmetabolismen orsakad av enzymbrist galaktocerebrosidas (GALC), som krävs för klyvning (metabolism) av sfingolipider galaktosylceremid och psykosin.

Underlåtenhet att bryta ner dessa sfingolipider leder till degenerering av myelinhöljet som omger nerverna i hjärnan (dvs demyelinisering). I de drabbade områdena i hjärnan visas karakteristiska globoidceller. Denna metabola störning kännetecknas av progressiv neurologisk dysfunktion som t.ex. mental retardation, förlamning, blindhet, dövhet och förlamning av vissa ansiktsmuskler (pseudobulbar förlamning). Galaktosylceramid lipidos ärftas som en autosomal recessiv sjukdom.

tecken och symtom

Uppkomsten av Krabbes sjukdom i den övervägande infantila formen (90% av fallen) inträffar mellan en och sju månaders ålder. Den sena formen av sjukdomen inträffar vid 18 månaders ålder eller äldre, inklusive tonåren och vuxenlivet.

De specifika symptomen och graden av Krabbes sjukdom varierar från fall till fall. Spädbarn som drabbas av sjukdomen kan vara rastlösa och alltför irriterade (överkänslighet). Kräkningar, oförklarliga feber och delvis medvetslöshet är ytterligare möjliga symptom. De nedre extremiteterna kan ha spastiska sammandragningar. Kramper kan också förekomma, kännetecknade av alternerande sammandragning och avslappning (klonisk) eller konstant spänning (tonisk). Berörda barn är överkänsliga för olika stimuli som ljud.

Mental och fysisk utveckling kan vara långsam. I vissa fall kan regression av tidigare förvärvade färdigheter inträffa. På grund av degeneration av vissa delar av hjärnan sträcks benen ibland styvt vid höften och knäet; armarna kan rotera vid axeln och sträcka sig vid armbågen; vrister, tår och tår kan vara böjda. Blindhet orsakad av degeneration av hjärnbarken kan också förekomma. Personer med galaktosylceramidlipidos kan också ha svårt att svälja (dysfagi) och perifer neuropati, ett tillstånd som kännetecknas av muskelsvaghet; smärta; domningar; rodnad; och / eller en brännande eller stickande känsla i de drabbade områdena, särskilt i armar och ben (extremiteter). Störningen leder ofta till livshotande komplikationer.

I ungdoms- och vuxna former av Krabbes sjukdom kan det första symptomet vara försämrad kontroll av frivilliga rörelser och progressiv stelhet i benmusklerna (spastisk parapares). Påverkade personer med dessa former av störningen kan också uppleva progressiv synförlust och sjukdom som påverkar flera nerver (polyneuropati).

Orsaker

Galaktosylceramidlipidos är en ärftlig sjukdom som överförs till avkommor genom recessiva gener. Det orsakas av en brist på enzymet galaktosid beta-galaktosidas (galaktosylkeramidas). Detta enzym är avgörande för metabolismen av galaktocerebroside (galaktosylceramid), en komponent i fetthöljet runt nerverna (myelin). Demyelinisering av nervceller i cerebrala halvklot (och i hjärnstammen) orsakar de neurologiska symptomen på Krabbes sjukdom.

Mänskliga egenskaper, inklusive klassiska genetiska sjukdomar, är produkten av interaktionen mellan två gener för ett givet tillstånd, en från fadern och den andra från modern. Vid recessiva störningar uppträder tillståndet inte om inte personen ärver samma defekta gen för ett drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken att överföra sjukdomen till barn till ett par som är bärare av en recessiv sjukdom är 25 procent. 50 procent av deras barn riskerar att vara bärare av sjukdomen, men brukar inte visa symptom på sjukdomen. 25 procent av deras barn kan ta emot både normala gener, en från varje förälder, och vara genetiskt normala (för just denna egenskap). Risken är densamma för varje graviditet.

Forskare har funnit att Krabbes sjukdom kan orsakas av en störning eller förändring (mutationer) av den humana galaktocerebrosidasgenen (GALC) på kromosomens långa arm (q) 14 (14q31). Kromosomer finns i kärnan i alla celler i kroppen. De bär de genetiska egenskaperna hos varje person. Par mänskliga kromosomer är numrerade 1 till 22, med ett ojämlikt 23: e par X- och Y -kromosomer för män och två X -kromosomer för kvinnor. Varje kromosom har en kort arm, betecknad med bokstaven "p" och en lång arm, betecknad med bokstaven "q". Kromosomer är vidare indelade i ränder, som är numrerade. Till exempel avser "kromosom 14q31" spår 31 på kromosom 14 långa arm.

Berörda populationer

Omkring 1 av 100 000 nyfödda har Krabbe -sjukdom. Män lider lika ofta som kvinnor.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna de som är för Krabbes sjukdom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Adrenoleukodystrofi (ALD, eller Schilders sjukdom) är en av många olika leukodystrofier. Sjukdomen kan manifesteras i två olika genetiska former: sexuell och nyfödd ALD. Båda kännetecknas av förstörelsen av lipidmantlarna som omger nerverna (demyelinisering) i hjärnan. Men de skiljer sig åt i arvstyp, svårighetsgrad och typ av symptom. Alla typer av ALD kännetecknas av ackumulering av mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA), som är en typ av fettmolekyl som ackumuleras i kroppsvävnader, särskilt i binjurarna och hjärnans vita substans. Ackumulering av lymfatiska och plasmaceller runt blodkärl i centrala nervsystemet kan också förekomma.
• Canavans sjukdom​ (svampig degeneration av hjärnan) är en form av leukodystrofi som gör att hjärnans vita substans ersätts av mikroskopiska vätskefyllda utrymmen. Denna sjukdom är ärftlig och kännetecknas av strukturella abnormiteter och försämring av motoriska, sensoriska och intellektuella funktioner. Det verkar oftast drabba individer av östeuropeisk judisk härkomst. Sjukdomen är progressiv och degenerativ. Symtomen kan inkludera en progressiv nedgång i mental funktion med förlust av muskeltonus, dålig huvudkontroll, ett onormalt förstorat huvud (megalocefali) och / eller blindhet.
• Metakromatisk leukodystrofi (MLD eller sulfatidlipidos), den vanligaste formen av leukodystrofi, är en sällsynt ärftlig neurometabolisk störning som påverkar hjärnans vita substans (leukoencefalopati). Det kännetecknas av ackumulering av en fet substans som kallas sulfatid (sfingolipid) i hjärnan och andra delar av kroppen (till exempel i lever, gallblåsan, njurar och / eller mjälte). Den skyddande fettbeläggningen på nervfibrer (myelin) går förlorad från områden i centrala nervsystemet (CNS) på grund av sulfatiduppbyggnad. Symtom på metakromatisk leukodystrofi kan innefatta anfall, epilepsi, personlighetsförändringar, spasticitet, progressiv demens, rörelsestörningar som utvecklas till förlamning och / eller synskada som leder till blindhet. Metakromatisk leukodystrofi ärvs som ett autosomalt recessivt drag.
• Alexanders sjukdom är en extremt sällsynt, progressiv neurologisk störning som vanligtvis manifesterar sig i spädbarn eller tidig barndom. Dock beskrevs färre fall när symtomen började senare i barndomen eller i tonåren (ungdomsdebut) eller, mindre ofta, under det tredje till femte decenniet av livet (vuxen Start). Hos spädbarn och små barn med Alexanders sjukdom, komorbida symtom och tecken inkluderar en oförmåga att växa och gå upp i vikt i förväntad takt (oförmåga utveckla); förseningar i utvecklingen av vissa fysiska, mentala och beteendemässiga färdigheter som vanligtvis förvärvas vid vissa stadier (psykomotorisk retardation); och progressiv förstoring av huvudet (makrocefali). Ytterligare symtom inkluderar vanligtvis plötsliga episoder av okontrollerad elektrisk aktivitet i hjärnan (epilepsi), spasticitet och progressiv neurologisk försämring. I vissa fall finns det hydrocephalus. I de flesta fall inträffar Alexanders sjukdom av en slump av okända skäl (sporadiskt), utan familjens historia av sjukdomen. I ett mycket litet antal fall tros sjukdomen drabba mer än en familjemedlem.

Diagnostik

Krabbes sjukdom kan diagnostiseras genom att testa aktiviteten av enzymet galaktocerebrosidas (galaktosylceramidas) i fibroblastceller som erhållits från ett spädbarn eller foster genom fostervattenprovning.

Standardbehandlingar

Det finns ingen specifik behandling för Krabbes sjukdom. Behandlingen är symptomatisk och stödjande. Genetisk rådgivning kan vara till nytta för barnfamiljer som drabbas av sjukdomen.

För spädbarn som redan har utvecklat symptom på Krabbes sjukdom finns det för närvarande ingen behandling som kan förändra sjukdomsförloppet. Därför fokuserar behandlingen på att behandla symtom och ge stödjande vård. Insatser kan innefatta följande:

• Antikonvulsiva medel för behandling av epilepsi.
• Läkemedel för att lindra muskelspasticitet och irritabilitet.
• Sjukgymnastik för att minimera försämringen av muskelton.
• Näringsstöd, till exempel att använda ett rör för att leverera vätska och näringsämnen direkt till magen (matning med gastrostomi).

Insatser för äldre barn eller vuxna med mindre allvarlig sjukdom kan innefatta:

• Sjukgymnastik för att minimera försämringen av muskelton.
• Arbetsterapi för att uppnå så mycket självständighet som möjligt i dagliga aktiviteter.

Stamcellstransplantation

Hematopoetiska stamceller är specialiserade celler som kan utvecklas till alla typer av blodceller i kroppen. Dessa stamceller är också källan till mikroglia, specialiserade celler som äter skräpet som lever i nervsystemet. Vid Krabbes sjukdom förvandlas mikroglia till giftiga globoidceller.

Vid stamcellstransplantation levereras donatorstamceller till mottagarens blodomlopp genom ett rör som kallas en central venekateter. Donatorstamceller hjälper kroppen att producera friska mikroglia, som kan fylla nervsystemet och leverera fungerande GALC -enzymer. Denna behandling kan hjälpa till att återställa en viss grad av normal myelinproduktion och underhåll.

Denna terapi kan förbättra resultaten hos barn om behandlingen startas innan symtomen uppstår, det vill säga när diagnosen är resultatet av nyfödd screening. Nuvarande bevis tyder på att stamcellstransplantation är mest effektiv när den startas innan barnet är 2 veckor gammalt.

Forskning har visat att barn med symtom efter stamcellstransplantation kan uppleva långsammare progression sjukdom och förbättrad livskvalitet och livslängd jämfört med barn som inte får stamcellstransplantationer innan de dyker upp symptom. Men barn som genomgått stamcellstransplantationer före symtomdebut har fortfarande betydande svårigheter att tala, gå och andra motoriska färdigheter under barndomen.

Äldre barn och vuxna med lindriga symptom på Krabbes sjukdom kan också dra nytta av denna behandling. Som med spädbarn påverkar svårighetsgraden av symtom vid stamcellstransplantation behandlingsresultaten.

Prognos och komplikationer

Neurodegeneration och tidig död (<2-3 år) förekommer i de flesta barndomsfall. Hos sena spädbarn / unga patienter är sjukdomen vanligtvis dödlig 2-7 år efter symtomuppkomsten. Vuxna patienter kan överleva många år efter att symtomen uppträder.

Barn med avancerad Krabbes sjukdom kan utveckla ett antal komplikationer, inklusive infektioner och andningsproblem. I de senare stadierna av sjukdomen blir barn funktionshindrade, sängliggande och så småningom vegetativa.

De flesta barn som utvecklar Krabbe -sjukdom i spädbarn dör före 2 års ålder, oftast från andningssvikt eller komplikationer i samband med orörlighet och markant minskad muskulatur tona. Barn som utvecklar sjukdomen senare i barndomen kan ha en längre livslängd, vanligtvis 2 till 7 år efter diagnosen.