Lowes syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är Lowes syndrom?

Lowes syndrom (eller oculo–cerebro–njursyndrom) Är en sällsynt recessiv X-kopplad mänsklig sjukdom som tillhör gruppen ciliopatier. Lowes syndrom kännetecknas av synproblem, inklusive grumling av ögonlinsen (grå starr), som är närvarande vid födseln, njurproblem, som vanligtvis utvecklas under det första levnadsåret, och hjärnabnormiteter i samband med intellektuella funktionsnedsättningar.

tecken och symtom

Patienter med Lowes syndrom har grå starrsom är närvarande vid födseln i varje öga (och detekteras prenatalt av högupplöst ultraljud i misstänkta fall). Med mycket få undantag kräver grå starr operation tidigt i livet så snart hälsotillståndet tillåter bedövning. Men även under optimala förhållanden är korrigerade synskärmar under inspelning sällan bättre än 20/100. Ungefär hälften av ögonen utvecklar högt tryck i ögat (glaukom), vilket kan skada synnerven och leda till blindhet om den inte är markerad.

Spädbarn med Lowes syndrom har låg muskelton (hypotoni) vid födseln och upplever försenad motorisk utveckling. Nästan alla pojkar med Lowes syndrom har utvecklingsstörning och mental retardation, som kan sträcka sig från mild (~ 10% -25%) till svår (~ 50% -65%). Ungefär hälften av dem får anfall vid sex års ålder, och några pojkar med Lowes syndrom har beteendemässiga problem. I tidig barndom och ungdom utvecklar några drabbade män tillväxter på hornhinnorna i en eller båda ögonen som kallas keloider. Dessa uppbyggnader är progressiva och kan leda till blindhet.

Njurproblemet i samband med Lowes syndrom kallas proximal tubulär dysfunktion av Fanconi-typ. Denna störning resulterar i förlust av vissa ämnen (aminosyror, bikarbonater och fosfater) i urinen, som vanligtvis filtreras innan de utsöndras i urinen eller reabsorberas av kroppen. Som nämnts börjar emellertid ett aminosyraspill eller läckage i urinen sällan före slutet av det första levnadsåret, ibland fördröjer och förvirrar diagnosen. Filter i njurarna (glomeruli) börjar vanligtvis misslyckas hos pojkar med Lowes syndrom efter 10 års ålder. Njursvikt är långsam och progressiv och leder till en minskad livslängd på cirka 30-40 år.

Andra tecken som är vanliga hos pojkar med Lowes syndrom inkluderar kort växtlighet, tandcystor och onormal dentinbildning i tänderna, kutana cystor och D -vitaminbristvilket kan leda till mjuka ben, skelettförändringar (engelska sjukan), benfrakturer, skolios och inflammatoriska degenerativa ledsjukdomar. Försenad hemorragisk diates som kännetecknas av normal hemostas och koagelbildning, och efter några timmar - plötsligt återfall blödning. Detta kan vara en viktig faktor vid alla operationer, men särskilt vid kataraktkirurgi och glaukom, där blödning inuti ögat kan få betydande konsekvenser.

Orsaker

Lowes syndrom är en X-länkad genetisk störning som orsakas av en mutation i genen OCRL, vilket leder till en minskning av aktiviteten hos enzymet OCRL fosfatidylinositol-polyfosfat-5-fosfatas. Ungefär en tredjedel av drabbade män har en ny mutation i genen; i de flesta andra fall är ärvan ärftlig från modern som är den genetiska bäraren av sjukdomen.

X-länkade genetiska störningar är tillstånd som orsakas av en onormal gen på X-kromosomen som främst förekommer hos män. Kvinnor som har sjukdomsgenen på en av sina X -kromosomer är bärare av sjukdomen. Som med andra X-länkade störningar har kvinnliga bärare två X-kromosomer och en är inaktiverad så att generna på den kromosomen inte fungerar. Även om det vid många X-länkade störningar visar kvinnliga bärare vanligtvis inga symptom eftersom aktiviteten hos den normala genprodukten är tillräcklig för att förhindra avvikelser, detta är inte fallet i syndromet Lowe. Nästan varje kvinna med Lowes syndrom över 10 år kommer att visa karakteristiska förändringar i ögonlinserna som skiljer sig från alla andra metaboliska grå starr. Vissa bärare, även vid 30 års ålder, utvecklar en visuellt signifikant grå starr, tillräckligt för att en operation ska kunna ta bort den, så den operativa kirurgen kan missa den. Dessa mycket informativa och distinkta förändringar i linsen hos den kvinnliga bäraren bör dock resultera i en ögonläkare som misstänker denna diagnos hos en man bör vidga sina pupiller och reflexmässigt undersöka mamman till personen i fråga barn.

En man har bara en X -kromosom, som han ärver från sin mamma; om en man ärver X -kromosomen som innehåller sjukdomsgenen kommer han att utveckla sjukdomen. Kvinnor som är bärare av X-relaterad sjukdom är 25% mer benägna att ha en bärardotter vid varje graviditet. dig själv, 25% chans att få en frisk dotter, 25% chans att få en son med en sjukdom och 25% risk att föda en opåverkad son. Självklart beror varje graviditet inte på den sista och påverkar inte resultatet av nästa graviditet.

Män med Lowes syndrom har aldrig fått barn.

Berörda populationer

Lowes syndrom är en sällsynt genetisk störning som nästan uteslutande förekommer hos män. Den uppskattade prevalensen är mellan 1 och 10 män per 1 000 000 personer. Detta tillstånd har rapporterats i Amerika, Europa, Japan och Indien.

Symptomatiska störningar

Tecken på följande störningar kan likna dem med Lowes syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Medfödd röda hund (Tyska mässling) är ett syndrom som uppstår när ett foster infekteras med röda hundvirus i livmodern. Det kännetecknas främst av störningar i hjärtat och nervsystemet, ögon och öron. Fostret är mest sårbart för viruset under de första tre månaderna av graviditeten, även om gravida kvinnor rekommenderas att undvika kontakt med röda hund hela tiden. Kvinnor som drabbas av röda hund under graviditeten har en hög risk att få ett barn med medfödd röda hund.
• Kränkningar av biogenesen för peroxisomspektrum av Zelwegers syndrom är en grupp av genetiska störningar av varierande svårighetsgrad, kännetecknade av låg muskelton (hypotoni), svårigheter att äta och onormala ansiktsdrag. Andra symtom kan vara syn- och hörselnedsättning, epilepsi och dysfunktion lever. Mutationer i flera olika gener har visat sig vara associerade med reduktion eller eliminering av cellulära strukturer som kallas peroxisomer, som är nödvändiga för nedbrytning av en viss klass av fettsyror som kallas mycket långa fettsyror kedja. Emellertid är medfödd grå starr inte ett särdrag hos sjukdomen.
• Katarakt Dental syndrom (Nance-Horans syndrom) är en extremt sällsynt genetisk störning som kan manifestera sig vid födseln på grund av grå starr. Syndromet kännetecknas främst av tandabnormaliteter och grumling av ögonlinsen (medfödd grå starr), vilket leder till nedsatt syn. Ytterligare ögonabnormaliteter förekommer också ofta, till exempel en ovanligt liten främre, klar den del av ögat genom vilket ljus passerar (microcornea) och ofrivilliga, snabba, rytmiska ögonrörelser (nystagmus). I vissa fall kan sjukdomen också associeras med ytterligare fysiska avvikelser (öronen vända framåt, korta fjärde och femte fingrar och tår, samt allvarligt onormala tänder som är fatformade och vidsträckta, och möjligen intellektuella efterblivenhet. Räckvidden och svårighetsgraden kan variera mycket från person till person, även bland drabbade familjemedlemmar. Det är viktigt att notera att hos kvinnor och mödrar som är bärare av detta tillstånd, vilket också är associerat med X, mycket karakteristiska grå starr observeras också, vanligtvis med Y-formade linssuturer, som ibland förvärras syn. De flesta kvinnliga bärare har också hornhinnor som är något mindre i diameter än normalt, men kan gå obemärkt förbi om ögonläkaren inte tar initiativ till att undersöka dem.
• Smith-Lemli-Opitz syndrom (SLOS) är en mycket variabel genetisk störning som kännetecknas av långsam tillväxt före och efter födseln, ett litet huvud (mikrocefali), mild till måttlig utvecklingsstörning och flera fosterskador, inklusive vissa ansiktsdrag, oavsiktlig grå starr vid födseln, kluven gom, hjärtfel, sammansmältade andra och tredje fingrar, extra fingrar och tår och underutvecklade yttre könsorgan hos män. Svårighetsgraden av SLOS varierar kraftigt bland drabbade individer, även inom samma familj, med vissa som visar normal utveckling och endast mindre fosterskador. SLOS orsakas av brist på enzymet 7-dehydrokolesterolreduktas (DHCR7), vilket leder till störning av kolesterolsyntesen. SLOS ärvs som en autosomal recessiv genetisk störning. Aminoaciduri, rakitis och andra funktioner saknas trots hypotoni.
• Dent's sjukdom Är en X-länkad sjukdom med överlappande njursten (nefrolithiasis), hypofosfatemiska rickets och överskott av kalcium, fosfater, proteiner och aminosyror i urinen. Många män med Dents sjukdom har också lindriga utvecklingsförseningar. Ungefär två tredjedelar av män med Dents sjukdom har mutationer i en kloridkanalgen som kallas CLCN5men de flesta andra har milda mutationer i OCRLIntressant nog, utan det typiska ansiktet, beteendemässiga egenskaper, metabolisk acidos och medfödd grå starr av det klassiska Lowes syndrom.

Diagnostik

Lowes syndrom diagnostiseras när det finns en minskning av aktiviteten hos OCRL-enzymet fosfatidylinositolpolyfosfat 5-fosfatas i odlade hudceller (fibroblaster). Finns också och upptäcker exakt mer än 95% av drabbade män molekylär genetisk testning av genmutationer OCRL.

Testning av kvinnliga bärare är också tillgänglig. Cirka 95% av kvinnliga bärare över 10 år har specifika och distinkta linsavvikelser som kan diagnostiseras av en erfaren ögonläkare. Molekylär genetisk testning av bärarstatus är tillgänglig om en specifik genmutation har identifierats hos en manlig släkting OCRL. Biokemisk testning av OCRL-enzymaktivitet för fosfatidylinositol-polyfosfat-5-fosfatas är inte tillförlitlig för testa bärare för Lowes syndrom eftersom intervallet för enzymaktivitet sträcker sig inom det normala intervallet räckvidd.

Fosterdiagnos är tillgänglig med hjälp av biokemisk analys (enzymanalys) eller molekylär genetisk testning om genmutation OCRL identifierades hos en sjuk manlig släkting eller bärarmamma.

Standardbehandlingar

Lowes syndrom kräver vanligtvis ett team av vårdpersonal, inklusive en ögonläkare för barn, nefrolog, genetiker, nutritionist, endokrinolog, neurolog, specialist på barnutveckling, allmän kirurg, ortoped och tandläkare.

Låg muskeltonus (hypotoni) kan ibland leda till näringsproblem och kan kräva konstgjord matning och vanliga gastroesofageala återflödesåtgärder.

Tidig kataraktborttagning rekommenderas för optimal synutveckling. Glasögon och kontaktlinser hjälper till att förbättra synen. Glaukom, som drabbar hälften av männen, kan ibland behandlas med medicinering (ögondroppar), men kräver vanligtvis kirurgi, vilket inte alltid är framgångsrikt med en enda operation. Kornoidkeloider, om de förekommer, kan ibland avlägsnas kirurgiskt, men återkommer ofta mer aggressivt än tidigare. Det finns ingen konsekvent, beprövad terapi för att döda hornhinnekeloider.

Proximal tubulär dysfunktion av Fanconi-typ behandlas med oralt natriumbikarbonat- eller kaliumcitrat-tillskott. Doser bör bestämmas individuellt.

Oralt fosfat och oralt kalcitriol används för att behandla (eller förebygga) rakitis. Ben densitet bör övervakas regelbundet. Beslagstörningar behandlas med antikonvulsiva medel. Beteendeproblem behandlas med beteendemodifiering och medicinering.

Tidiga insatsprogram rekommenderas som inkluderar sjukgymnastik, arbetsterapi, tal och språkterapi, specialpedagogiska tjänster och tjänster för synskadade och bör börja tidigt barndom.

Pojkar med Lowes syndrom bör kontrolleras regelbundet för synproblem (särskilt sent glaukom), njurfunktion, tillväxt, utveckling, skolios, led- och tandproblem.

Slutstadiet njursjukdom behandlas framgångsrikt med dialys och njurtransplantation hos sena unga vuxna män.

Prognos

Livskvaliteten beror på graden av neurologiska och renala manifestationer. Medellivslängden överstiger sällan 40 år och döden inträffar mellan 20-40 år till följd av njure insufficiens, hypotoni, ökad mottaglighet för infektionssjukdomar, anfall och plötsliga av död. Glaukom är ofta svårt att kontrollera.

Den äldsta registrerade patienten med Lowes syndrom dog vid 54 års ålder.