Meckels syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är Meckels syndrom?

Meckels syndrom Är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av abnormiteter som påverkar flera kroppssystem. Patienter med Meckels syndrom upplever vanligtvis tre klassiska symptom: utbuktning av en del av hjärnan och omgivande membran (meningia) genom en defekt på baksidan av skallen (encefalocele), flera cystor i njurarna (cystisk njursjukdom) och extra fingrar och tår (polydactyly). Påverkade barn eller foster kan också ha störningar som påverkar huvud och ansikte (kraniofacial), lever, lungor, hjärta och urinvägar. Brist på fostervätska som omger fostret (oligohydramnios) orsakar ofullständig lungutveckling (pulmonell hypoplasi).

På grund av dessa allvarliga hälsoproblem lever barn som föds med Meckels syndrom inte längre än några dagar eller veckor. De flesta drabbade barnen dör av njursvikt eller andningssjukdom. Föräldrar bestämmer ibland att avbryta graviditeten när fostret diagnostiseras med Meckels syndrom under graviditeten.

Meckels syndrom ärvs som ett autosomalt recessivt tillstånd genom tretton gener: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 och TMEM237.

Den första rapporten om Meckels syndrom publicerades av Johann Friedrich Meckel 1822. År 1934 G.B. Gruber publicerade rapporter om personer med Meckels syndrom och kallade sjukdomen splanchnocystic dysencephaly. Sjukdomen kallas också ofta Meckel-Gruber syndrom.

tecken och symtom

De specifika symtomen i samband med Meckels syndrom varierar mycket från person till person. Påverkade barn kommer inte att ha alla symptom som beskrivs nedan. Störningar i centrala nervsystemet, lungor eller njurar leder alltid till perinatal död.

Den vanligaste abnormiteten i centrala nervsystemet i samband med Meckels syndrom är occipital encefalocele, ett tillstånd där ett barn föds med en tår i skallen (det vill säga en del av en eller flera av plattorna som utgör skalle inte är förseglad). Membranen som täcker hjärnan (meninges) och hjärnvävnad sticker ofta ut genom detta gap. Occipital encefalocele kan orsaka överskott av cerebrospinalvätska (CSF) i skallen, vilket orsakar tryck på hjärnvävnaden (hydrocephalus). Ytterligare störningar i centrala nervsystemet som kan uppstå hos barn med Meckels syndrom inkluderar frånvaron av större delen av hjärnan, skallen och hårbotten (anencefali), frånvaro av bakhjärnans mittlinje (agenes av cerebellar vermis) och ett tillstånd som kallas mikrocefali, där huvudomkretsen är mindre än vad som kan förväntas för ålder och kön barn.

Påverkade barn kan ha karakteristiska ansiktsdrag, inklusive:

• onormalt liten käke (mikrognati);
• förstorade, låga och fula öron;
• kluven gom;
• kluven läpp;
• lutande panna;
• kort hals.

Barn som drabbas kan ha abnormiteter i ögat, inklusive onormalt små ögon (mikroftalmi) och underutvecklade ögonnerver (optisk nervhypoplasi eller kolobom). Flera cystor i njurarna (multicystisk njurdysplasi) är det vanligaste symptomet i samband med Meckels syndrom. Tillståndet kännetecknas av normal njurvävnad som ersätts av vätskefyllda säckar eller cystor av olika storlekar som blir större (10 till 20 gånger större än normalt) när de utvecklas sjukdomar. Symtom i samband med cystisk njursjukdom inkluderar förlust av njurfunktion, vilket leder till slutstadiet njursvikt.

De drabbade kan också ha extra fingrar och tår (polydactyly). Ytterligare skelettmissbildningar inkluderar böjning av de långa benen i armarna och benen, krökning av femte tån (clinodactyly), sammansmältning av tårna / fötterna (syndactyly) och klumpfot.

Vissa människor kan ha urinvägsavvikelser, inklusive oförmåga att en eller båda testiklarna kan sjunka in i pungen (kryptorchidism), underutvecklad urinblåsa och ofullständig utveckling av könsorganen.

Vissa drabbade barn kan ha störningar som påverkar andra delar av kroppen, inklusive lever, lungor eller hjärta. Fibrös vävnad kan förekomma i levern (leverfibros) och utvidgning (vidgning) och ett för stort antal små passager som bär gallan från levern till tunntarmen (gallgångar). Lungorna kan vara underutvecklade, och strukturen som täcker ingången till struphuvudet när den sväljs kan bli öppen (epiglottis -klyfta). Mjälte kan vara frånvarande (aspleni) eller förekomma som flera små mjälter snarare än en (polyspleni).

Hjärtabnormaliteter kan innefatta förmaks- och ventrikelseptumdefekter (ASD och VSD) och patent ductus arteriosus eller andra mer komplexa missbildningar. ASD kännetecknas av en onormal öppning i det fibrösa septum som separerar de två övre kamrarna (atria) i hjärtat. VSD kännetecknas av en onormal öppning i septum som skiljer de två nedre kamrarna i hjärtat (ventriklar). Storleken, platsen och arten av septaldefekten och eventuella tillhörande avvikelser bestämmer svårighetsgraden av symtomen. Patent ductus arteriosus är ett tillstånd där en kanal (kanal) mellan ett blodkärl, som leder till lungorna (lungartären) och huvudartären i kroppen (aorta), kan inte stängas efter födelse.

Orsaker

Meckels syndrom kan orsakas av förändringar (mutationer) i tretton gener: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 och TMEM237. Mutationer i dessa 13 gener står för 75 procent av alla fall; resterande 25 procent har okända genetiska orsaker. De flesta av dessa gener är också ansvariga för en neurologisk sjukdom som kallas Jouberts syndromvilket leder till konceptet att Meckels syndrom är den extrema dödliga formen av Jouberts syndrom.

Proteinerna som produceras av dessa gener är kända för att påverka cellulära strukturer eller funktioner som kallas primära cilia. Cilia är mikroskopiska projektioner som sticker ut från cellens yta och hjälper till att överföra information längs signalvägar. Cilia är viktiga för många cellfunktioner, i många typer av celler, särskilt i njurarna, levern, ögonen och hjärnan. Mutationer i dessa gener orsakar problem i de primära ciliernas funktion, vilket resulterar i olika defekter beroende på celltyp. Tidig defekt ciliär funktion kan vara orsaken till utvecklingsavvikelser, särskilt i njurarna, hjärnan, lemmarna, hjärtat.

Meckelsyndrom ärvs som en autosomal recessiv genetisk störning. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver samma förändrade gen för en egenskap från varje förälder. Om en person får en fungerande gen och en icke-fungerande gen för en sjukdom, kommer personen att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för att båda bärarföräldrarna överför en icke-fungerande gen och därför får ett sjukt barn är 25% under varje graviditet. Risken att få ett bärbarn, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Föräldrar som är nära släktingar (syskon) är mer benägna än orelaterade föräldrar föräldrar som har samma onormala gen, vilket ökar risken för att få ett barn med en recessiv genetik oordning.

Berörda populationer

Meckels syndrom drabbar lika många män och kvinnor. Mer än 200 fall har rapporterats i den medicinska litteraturen. Den uppskattade förekomsten av Meckels syndrom i olika regioner i världen varierar från 1 av 13 250 till 1 av 140 000 levande födda. Sjukdomen är vanligare i den finska befolkningen på grund av grundareffekten, med en frekvens av 1 av 9000 och 1 av 3000 av belgisk härkomst. Men hos Gujarati -människor har sjukdomen en prevalens av 1 av 1300. Störningen uppträder oftare i samband med släktförbund.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande störningar kan likna dem hos Meckels syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Smith-Lemli-Opitz syndrom (7-dehydrokolesterolreduktasbrist) är en sällsynt ärftlig utvecklingsstörning som kännetecknas av flera medfödda störningar. Symtomen kan innefatta karakteristiska ansiktsdrag, mikrocefali, kort växtlighet, mental retardation, extra fingrar eller tår (polydactyly), synförlust, ofullständig utveckling av de manliga könsorganen, kort näsa med förskjutna näsborrar och stenos portvakt. Vissa patienter kan ha hjärna- eller hjärtavvikelser. De specifika symptomen som är förknippade med varje person varierar mycket. Smith-Lemli-Opitz syndrom ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.
• Trisomi 13 (Pataus syndrom) är en kromosom störning där hela eller delar av kromosom 13 dupliceras tre gånger (trisomi), snarare än två gånger i kroppens celler. Hos vissa drabbade individer kan endast en procentandel celler innehålla en extra kromosom 13 (mosaicism), medan andra celler innehåller ett normalt kromosompar. Hos personer med trisomi 13 kan intervallet och svårighetsgraden av associerade symptom och tecken bero på den specifika platsen för den dubblerade (trisomiska) delen av kromosom 13, liksom andelen celler som innehåller avvikelser. Men hos många drabbade spädbarn och barn kan dessa avvikelser inkludera förseningar i utvecklingen, djup mental retardation, ovanligt små ögon (mikroftalmi), en onormal depression i överläppen (läppspalt), ofullständig stängning av munstaket (gomspalt), nedstegna testiklar (kryptorkidism) hos män och extra fingrar och tår (polydactyly). Ytterligare kraniofaciala missbildningar kan också förekomma, såsom ett relativt litet huvud (mikrocefali); bred plan näsa; vida ögon; vertikala hudveck som täcker ögonen; inre hörn (epicantala veck); defekter i hårbotten; och fula, låga öron. Påverkade barn kan också ha ofullständig utveckling av vissa delar av hjärnan (t.ex. framhjärnan); njurfel medfödda hjärtfel. Livshotande komplikationer kan utvecklas under spädbarn eller tidig barndom.
• Kort revbensyndrom — polydactyly är en grupp av sällsynta skelettstörningar som kännetecknas av tillväxtunderskott som leder till kort statur, smalt bröst och onormalt korta revben, samt extra fingrar och ben. Det finns en signifikant överlappning av symtom i samband med kort revbensyndrom, polydaktiskt. Ytterligare tecken kan inkludera polycystisk njursjukdom, underutveckling (hypoplasi) i lungorna, anomalier i urogenitalsystemet, anomalier i centrala nervsystemet, förseningar i utvecklingen, läppspalt och gomspalt. Allvarliga former av kort revbensyndrom-polydactyly inkluderar Saldino-Noonan, Mayevsky, Verma-Naumov och Beamer-Langer syndrom. Dessa störningar ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.

Diagnostik

Diagnosen Meckels syndrom ställs ofta med ultraljud under graviditet eller förlossning, med noggrann klinisk undersökning. Molekylär genetisk testning kan användas för att bekräfta diagnosen och genomföra genetisk rådgivning. Prenatal diagnos är tillgänglig med ultraljud så tidigt som 14 veckors graviditet, vilket kan upptäcka vissa avvikelser (t.ex. encefalocele, polydaktyliskt, cystisk njurskada och oligohydramnios). Kromosomal analys kan göras för att utesluta trisomi 13. För att utesluta Smith Lemli-Opitz syndrom kan en biokemisk studie utföras.

Standardbehandlingar

Det finns för närvarande inget botemedel mot Meckels syndrom. Sjukdomen är permanent dödlig pga njursvikt och hypoplasi i lungorna. Behandlingen är symptomatisk och stödjande. Genetisk rådgivning rekommenderas för familjer.

Prognos

Sjukdomen är dödlig i livmodern eller i den mycket tidiga neonatala perioden med lunghypoplasi och njursvikt som huvudorsaker till tidig död.