Mukopolysackaridos: vad är det, typer, symptom, behandling, prognos

Vad är mukopolysackaridos?

Mukopolysackaridoser (abbr. IPU)Är en grupp ärftliga metaboliska sjukdomar orsakade av frånvaro eller fel på vissa enzymer, behövs av kroppen för att bryta ner molekyler som kallas glykosaminoglykaner, långa kedjor av sockerarter (kolhydrater) i var och en av av våra celler. Dessa celler hjälper till att bygga ben, brosk, senor, hornhinna, hud och bindväv. Glykosaminoglykaner (tidigare kallade mukopolysackarider) finns också i vätskan som smörjer lederna.

Patienter med mukopolysackaridos producerar antingen inte tillräckligt med ett av de 11 enzymer som behövs för att bryta ner dessa sockerkedjor till proteiner och enklare molekyler, eller så producerar de enzymer som inte fungerar som de ska sätt. Med tiden ackumuleras dessa glykosaminoglykaner i blodceller, hjärnan och ryggmärgen och i bindväv. Resultatet är permanent, progressiv cellskada som påverkar utseendet mänskliga, fysiska förmågor, organens och systemens funktion och i de flesta fall mentala utveckling. Symtomen kan vara liknande eller olika för olika typer av störningar.

Mukopolysackaridoser klassificeras inom en bredare grupp av sjukdomar som kallas lysosomala lagringssjukdomar. Dessa är sjukdomar där ett stort antal molekyler, som vanligtvis bryts ner i mindre delar under intracellulära fack som kallas lysosomer ackumuleras i skadliga mängder i kroppens celler och vävnader, särskilt i lysosomer. Lysosomernas huvudfunktion är att smälta icke-funktionella celler och andra material (inklusive bakterier och cellrester).

En annan lysosomal lagringssjukdom som ofta förväxlas med mukopolysackaridos är mukolipidos. I denna sjukdom, förutom mindre kolhydrater som kallas socker, ackumuleras en överdriven mängd fettämnen som kallas lipider (en annan huvudkomponent i levande celler). Patienter med mukolipidos kan ha vanliga kliniska särdrag associerade med mukopolysackaridos (vissa ansiktsdrag, benavvikelser och hjärnskador), dock dessa sjukdomar olika.

tecken och symtom

Mukopolysackaridoser har många vanliga kliniska tecken, men varierande svårighetsgrad. Dessa funktioner kan vara uppenbara vid födseln, men det går framåt eftersom glykosaminoglykanackumulering påverkar ben, skelettstruktur, bindväv och organ. Åldern vid vilken symtomen uppstår varierar mycket.

Neurologiska symptom och komplikationer kan innefatta skador på neuroner (specialiserade nervceller som skickar och tar emot signaler i hela kroppen). Smärta och nedsatt motorisk funktion (förmågan att starta och kontrollera muskelrörelser) kan vara resultatet av komprimering av nerver eller nervrötter i ryggmärgen eller i den perifera nerven systemet. Det perifera nervsystemet förbinder hjärnan och ryggmärgen med sensoriska organ som ögonen, liksom andra organ, muskler och vävnader i hela kroppen. Personer med MPS kan ha normal intelligens eller ha djup mental utvecklingsstörning, förseningar i utvecklingen eller allvarliga beteendeproblem. Många människor har problem med hyperaktivitet, depression, tal- och hörselnedsättning. Hydrocephalus, en överdriven ackumulering av cerebrospinalvätska i hjärnan, vilket kan orsaka ökat intrakraniellt tryck, som ofta finns i vissa mukopolysackaridoser.

Fysiska symptom inkluderar vanligtvis grova ansiktsdrag (inklusive en platt näsbro, tjocka läppar och en förstorad mun och tunga), kort statur med oproportionerliga kort torso (dvärgväxt), onormal storlek och / eller form av ben (dysplasi) och andra skelett oegentligheter, förtjockad hud, förstorade organ, t.ex. hur lever eller mjälte, bråck, urininkontinens och överdrivet kroppshår. Korta och ofta klo-liknande händer, progressiv ledstelhet och karpaltunnelsyndrom kan begränsa handens rörlighet och funktion. Återkommande luftvägsinfektioner, obstruktiv lungsjukdomar och obstruktiv sömnapné. Många patienter lider också av hjärtsjukdomar, ofta förstorade eller skadade hjärtklaffar. Personer med MPS har också betydligt kortare livslängd.

Typer av mukopolysackaridoser

Sju olika kliniska typer och många subtyper av mukopolysackaridoser har identifierats. Även om varje mukopolysackaridos (MPS) är kliniskt annorlunda upplever de flesta en period av normal utveckling följt av en minskning av fysisk och / eller mental funktion.

MPS skriver jag historiskt indelat i tre breda grupper baserat på svårighetsgraden av symtom - Gurler, Gurler-Scheie och Sheye (i fallande svårighetsgrad). (Scheie syndrom var tidigare känt som typ V MPS innan det ingick i typ I MPS.) Mukopolysackaridos av typ I kan ses som ett kontinuerligt spektrum sjukdomar, med de mest drabbade patienterna i ena änden och mindre allvarligt drabbade (försvagade) i den andra, och mellan dem ett brett spektrum av olika svårighetsgrad. Alla personer med MPS I saknar eller har otillräckliga nivåer av enzymet alfa-L-iduronidas, som krävs för att bryta ner glykosaminoglykaner.

Barn med MPS l uppvisar ofta inga symtom vid födseln, men de utvecklar komplikationer efter det första levnadsåret. Neurologiska symtom kan inkludera hydrocephalus (överskottsackumulering av cerebrospinalvätska i hjärnan), ett förstorat huvud och hornhinnans opacitet när barnet blir äldre. Andra vanliga neurologiska komplikationer kan vara synskada och synförlust, karpaltunnelsyndrom eller annan nervkompression och begränsning av ledrörlighet.

• Barn med mindre allvarlig MPS l kan ha normal intelligens eller lindrig till måttlig intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter. Vissa barn kan ha psykiska problem. Under tonåren, andningsproblem, sömnapné och hjärtsjukdomar. Människor med minst allvarlig MPS kan överleva till vuxen ålder, medan andra i detta spektrum kan leva in i sina sena tonåringar eller 20 -årsåldern.
• I den allvarligaste formen av MPS I (Hurlers syndrom) uppstår utvecklingsfördröjning i slutet av det första levnadsåret. Barn brukar sluta utvecklas mellan 2 och 4 år. Detta följs av en progressiv nedgång i mental kapacitet och förlust av fysiska färdigheter. Tungan kan vara begränsad på grund av hörselnedsättning. Fysiska symptom inkluderar hämmad tillväxt fram till slutet av det första levnadsåret, kort växtlighet, flera skelettabnormaliteter, bråck, distinkta ansiktsdrag och förstorade organ. Vissa barn kan ha svårt att mata. Barn med svår MPS Jag dör ofta före 10 års ålder på grund av obstruktiv luftvägssjukdom, luftvägsinfektioner eller hjärtkomplikationer.

MPS typ II (även kallad jägarsyndrom) orsakas av brist på enzymet iduronat-2-sulfatas (som bryter ner glykosaminoglykaner, heparinsulfat och dermatansulfat inuti cellerna). Även om det en gång delades in i två grupper baserat på svårighetsgraden av symtom, betraktas mukopolysackaridos av typ II också som ett kontinuerligt spektrum av sjukdomar. MPS II är den enda mukopolysackaridos där endast modern kan överföra den defekta genen till sin son (det så kallade X-länkade recessiva arvet). Sjukdomen förekommer nästan uteslutande hos unga män, även om fall har rapporterats hos kvinnor.

• Barn med svårare MPS typ II delar många av samma neurologiska och fysiska egenskaper associerade med svår MPS typ I, men med mildare symtom. Sjukdomen börjar vanligtvis mellan 2 och 4 år. Minskad utveckling sker vanligtvis mellan 18 och 36 månader, följt av en progressiv förlust av kompetens. Andra neurologiska symptom kan inkludera ökat intrakraniellt tryck, ledstelhet, retinal degeneration och progressiv hörselnedsättning. Vitaktiga hudskador kan hittas på axlar, rygg och övre extremiteter. Död uppstår vanligtvis vid 15 års ålder från sjukdomar i övre luftvägarna eller kardiovaskulärt misslyckande.
• Barn med mindre allvarlig MPS II diagnostiseras ofta under det andra decenniet av livet. Intelligens och social utveckling påverkas inte. De fysiska funktionsnedsättningarna hos dessa barn är mindre uppenbara och utvecklas mycket långsammare, och skelettproblem kan vara mindre allvarliga. Individer med mindre allvarlig MPS II kan leva upp till 50 år eller äldre, även om andnings- och hjärtkomplikationer kan bidra till för tidig död.

MPS typ III (även kallad syndrom Sanfilippo) kännetecknas av svåra neurologiska symptom som inkluderar progressiv demensaggressivt beteende, hyperaktivitet, epilepsi, viss dövhet och synförlust och en oförmåga att sova mer än några timmar åt gången. Mukopolysackaridos typ III påverkar barn olika och utvecklas snabbare hos vissa barn än hos andra. Den tidiga utvecklingen av mentala och motoriska färdigheter kan vara något försenad. Hos sjuka barn sker en markant minskning av inlärningsförmågan mellan 2 och 6 år, följt av eventuell förlust av språkkunskaper och delvis eller fullständig hörselnedsättning. Dessa barn tenderar att först förlora de inlärda orden och sedan förlora motorisk funktion. Vissa barn lär sig kanske aldrig tala. När sjukdomen fortskrider blir barnen mer instabila på benen, och de flesta av dem kan inte gå vid 10 års ålder.

Förväntad livslängd för patienter med typ III MPS är extremt varierande. De flesta med MPS III lever in i tonåren, och vissa lever 20-30 år.

Det finns fyra olika typer av mukopolysackaridos av typ III, som var och en orsakas av en förändring av ett annat enzym som krävs för att helt bryta ner sockerkedjan av heparansulfat. Det finns liten klinisk skillnad mellan dessa fyra typer, men symtomen verkar vara allvarligaste och verkar utvecklas snabbare hos barn med typ A.

• MPS IIIA orsakas av ett saknat eller förändrat enzym heparan N- sulfatas.
• MPS IIIB orsakas av frånvaron eller bristen på enzymet alfa N- acetylglukosaminidas.
• MPS IIIC är resultatet av frånvaron eller förändringen av enzymet acetyl-CoA: alfa-glukosaminidacetyltransferas
• MPS IIID orsakas av brist eller brist på ett enzym N- acetylglukosamin-6-sulfat.

MPS IV typ (även kallad Morquio syndrom) har två undertyper, som härrör från frånvaro eller brist på enzymer N- acetylgalaktosamin-6-sulfatas (typ A) eller beta-galaktosidas (typ B), som krävs för att bryta ner sockerkedjan av keratansulfat. Kliniska tecken är likartade för båda typerna, men mindre uttalade i typ IVB MPS. Börjar mellan 1 och 3 år. Neurologiska komplikationer inkluderar kompression av ryggradsnerven och nervroten till följd av extrema, progressiva skelettförändringar samt hörselnedsättning och hornhinnans opacitet.

Fysisk tillväxt saktar ner och stannar ofta vid 8 års ålder. Bland de många skelettavvikelser som ses hos personer med Morquio syndrom kan ben som stabiliserar förbindelsen mellan huvud och nacke deformeras (odontoid hypoplasi) och ett kirurgiskt ingrepp som kallas cervikal fusion kan vara livräddande att skämta. Andra skelettförändringar inkluderar ett utskjutande bröstben, en krökt ryggrad från sida till sida och bakåt till framsidan och en deformitet i knäleden (när knäna böjer sig över och rör vid varandra). Begränsad andning, ledstelhet och hjärtsjukdomar är också vanliga. Barn med svårare MPS typ IV kan inte leva mer än 20-30 år.

MPS VI typ (även kallad Maroto-Lamys syndrom) orsakas av otillräckligt enzym N- acetylgalaktosamin-4-sulfatas. Typ VI MPS har olika allvarliga symtom. Även om barn vanligtvis har normal intellektuell utveckling, delar de många av de allmänna fysiska symtomen som finns vid svår mukopolysackaridos typ I. Förutom många av de neurologiska komplikationer som ses vid andra MPS -störningar, personer med typ VI MPS det finns en förtjockning av dura mater (membranet som omger och skyddar hjärnan och ryggmärgen), vilket kan leda dövhet. Ögonproblem inkluderar hornhinnans opacitet, glaukom (en grupp sjukdomar som skadar synnerven), svullnad av synnerven eller skivan och degenerering av synnerven.

Tillväxten är normal hos barn först, men slutar plötsligt vid 8 års ålder. Skelettförändringar är progressiva och detta begränsar rörelsen. Nästan alla barn har någon form av hjärtsjukdom, vanligtvis med ventildysfunktion.

Typ MPS VII (även kallad Sly syndrom) - en av de minst vanliga formerna av mukopolysackaridos. Sjukdomen orsakas av brist på enzymet beta-glukuronidas. I sin sällsynta form orsakar typ VII MPS fostrets slöhet, där en överdriven mängd vätska finns kvar i kroppen. Överlevnadsgraden i dessa fall är vanligtvis flera månader eller mindre. De flesta barn med typ VII MPS påverkas mindre allvarligt. Neurologiska symtom kan inkludera mild till måttlig mental retardation efter 3 års ålder, hydrocephalus, nypad nerv, viss synförlust, ledstelhet och rörelsebegränsning. Förutom skelettproblem kan vissa människor få återkommande anfall under de första åren av livet. lunginflammation. De flesta barn med typ VII MPS överlever till tonåren eller tidig vuxen ålder.

MPS IX typ uppstår som ett resultat av hyaluronidasbrist. Detta är en extremt sällsynt typ av mukopolysackaridos. Rörelse och intelligens påverkas inte. Symtomen inkluderar mjukvävnadsknölar som ligger runt lederna med episoder av smärtsam svullnad av vävnadsmassorna och smärta som försvinner spontant inom 3 dagar. Andra tecken inkluderar milda ansiktsförändringar, kort statur, flera mjuka vävnadsmassor och viss benerosion som ses på bäckenröntgen.

Orsaker och riskfaktorer

Alla MPS -störningar beror på brist eller fel på ett visst lysosomalt ett enzym som behövs för att bryta ner dermatansulfat, heparansulfat eller keratansulfat, separat eller tillsammans. Underlåtenhet att bryta ner dessa mukopolysackarider leder till att de ackumuleras i celler, vävnader och organ i hela kroppen. Alla dessa störningar ärvs på ett autosomalt recessivt sätt, med undantag för Hunter syndrom (MPS typ 2), som är en X-länkad recessiv störning.

Genetiska sjukdomar definieras av onormala förändringar i enzymgenen för varje sjukdom, varav den ena överförs från fadern och den andra från modern. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver en onormal gen för samma drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer han att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar att överföra den defekta genen och därför föda ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normalt för denna egenskap är 25%.

X-länkade recessiva genetiska störningar är tillstånd som orsakas av en onormal gen på X-kromosomen. Kvinnor har två X -kromosomer, men en av X -kromosomerna är avstängd och alla gener på den kromosomen inaktiveras. En kvinna som har en onormal gen på en av hennes X -kromosomer är bärare av sjukdomen. Kvinnliga bärare visar vanligtvis inte symptom på sjukdomen, eftersom det vanligtvis är X -kromosomen med den onormala genen inaktiverad. Män har en X -kromosom, och om de ärver X -kromosomen som innehåller sjukdomsgenen kommer de att utveckla sjukdomen. Män med X-länkade sjukdomar överför sjukdomsgenen till alla sina döttrar som kommer att vara bärare. Män kan inte överföra den X-länkade genen till sina söner eftersom män alltid skickar sin Y-kromosom istället för sin X-kromosom till den manliga avkomman.

Berörda populationer

Förekomsten av alla former av mukopolysackaridos uppskattas till 1 av 25 000 födda. På grund av att mukopolysackaridoser, särskilt milda former av sjukdomar, ofta förblir okända, är dessa sjukdomar är underdiagnostiserade eller feldiagnostiserade, vilket gör det svårt att bestämma deras sanna frekvens bland allmänheten.

Uppskattningar för specifika typer av mukopolysackaridos sträcker sig från: 1 av 100 000 för Hurlers syndrom; 1 av 500 000 för Sheye syndrom; 1 av 115 000 har Hurler-Scheie syndrom; 1 av 70 000 med Sanfilippos syndrom; 1 av 200 000 med Morquio syndrom; och färre än 1 av 250 000 människor har Sly syndrom. Hunters syndrom förekommer främst hos män. I extremt sällsynta fall har sjukdomen rapporterats hos kvinnor. Förekomsten av Hunter syndrom uppskattas till 1 av 100 000–150 000 nyfödda pojkar.

Mer än 40 olika lysosomala lagringssjukdomar.

Diagnostik

Klinisk undersökning och tester för att upptäcka överdriven utsöndring av mukopolysackarider i urinen är de första stegen i diagnosen MPS -sjukdom. För en definitiv diagnos krävs enzymtester (testning av olika celler eller blod i odling för enzymbrister). Prenatal diagnos med hjälp av fostervattenprov och provtagning av chorionvillus kan bekräfta om fostret påverkas. Genetisk rådgivning kan hjälpa föräldrar med en familjehistoria av MPS att avgöra om de bär en muterad gen för sjukdomen.

Standardbehandlingar

Det finns för närvarande inget botemedel mot dessa sjukdomar. Medicinsk vård syftar till att behandla systemiska sjukdomar och förbättra livskvaliteten. Kostförändringar kommer inte att hindra sjukdomen från att utvecklas.

Kirurgi kan hjälpa till att tömma överskott av cerebrospinalvätska från hjärnan och släppa nerver och nervrötter som har komprimerats av skelett och andra abnormiteter. Hornhinnetransplantation kan förbättra synen hos personer med betydande hornhinnes opacitet. Att ta bort tonsiller och adenoider kan förbättra andningen hos personer med obstruktiv luftvägsstörning och sömnapné. Vissa människor kan behöva sätta in ett endotrakealt rör för att underlätta andningen.

Enzymersättningsterapi används för närvarande för att behandla MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI och MPS VII typer, och testas också för andra störningar associerade med mukopolysackaridoser. Enzymersättningsterapi innebär intravenös administrering av en lösning som innehåller ett enzym som inte finns i kroppen. Det behandlar inte de neurologiska manifestationerna av sjukdomen, men har visat sig vara effektivt för att minska icke-neurologiska symptom och smärta.

Benmärgstransplantation (BMT) och navelstransplantation (CBCT) har haft begränsad framgång i behandlingen av mukopolysackaridos. Onormala fysiska tecken, med undantag för dem som påverkar skelettet och ögonen, kan förbättras, men neurologiska resultat varierar. BMT och TPK är högriskprocedurer och utförs vanligtvis först efter noggrann undersökning och samråd med familjemedlemmar.

Sjukgymnastik och daglig träning kan fördröja ledproblem och förbättra rörligheten.

Prognos

Patienter med Hurlers syndrom dör vanligtvis mellan 5-10 år. Livslängden för patienter med Scheie syndrom kan vara nästan normal. Patienter kan leva upp till det femte eller sjätte decenniet av livet och få friska avkommor. För patienter med Hunter och Sanfilippo syndrom inträffar vanligtvis döden vid puberteten. I den klassiska formen av Morquios syndrom lever människor inte heller länge, vanligtvis inträffar döden vid 20-40 års ålder. Hos patienter med svårt Maroto-Lamy syndrom inträffar vanligtvis död i tidig vuxen ålder.

- Mukopolysackaridos typ I (Hurlers syndrom).

Patienter med Hurlers syndrom har en dålig prognos. Barn med detta tillstånd har betydande progressiva fysiska och psykiska funktionshinder. Död kan inträffa i sen barndom, tidig tonåring eller vuxen ålder.

- Mukopolysackaridos typ II (Hunters syndrom).

Medellivslängd i tidig (svår) form är 10-20 år; för den sena formen (mild form) - 20-60 år.

- Mukopolysackaridos typ III (Sanfilippos syndrom).

Svår slöhet är det viktigaste kliniska problemet. Patienter kan ha IQ under 50. Svåra fall leder till döden innan patienten når 20 år.

- Mukopolysackaridos typ IV (Morquio syndrom).

Benavvikelser är ett allvarligt problem. Små kotor på toppen av nacken kan skada ryggmärgen, vilket kan leda till förlamning. Död kan bero på hjärtkomplikationer.

- Mukopolysackaridos typ VI (Maroto-Lamys syndrom).

Medellivslängden är mellan det andra och tredje decenniet av livet, med patienter som dör av hjärtsvikt. Patienter kan dö tidigare av hjärt- eller neurologiska komplikationer, beroende på sjukdomens svårighetsgrad.

- Mukopolysackaridos typ VII (Sly syndrom).

I milda fall har patienter rapporterats leva upp till 19-20 år. Medellivslängden minskar till följd av frekventa övre luftvägsinfektioner, neurodegenerativa komplikationer och gastrointestinala abnormiteter.