Adrenoleukodystrophy: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är adrenoleukodystrophy?

Adrenoleukodystrofi (ALD) är en sällsynt genetisk störning som påverkar den vita substansen i nervsystemet och binjurebarken.

Vit substans består av nervfibrer som kallas axoner, som bär nervimpulser från en cell till en annan. Dessa nervfibrer är täckta med myelin, ett isolerande skikt eller slida som skyddar nervfibrerna. Myelin består av proteiner och fetter och ger den vita substansen en vit färg. Utan myelin kan signaler mellan nervceller inte överföras korrekt, vilket resulterar i neurologiska symptom.

Binjurebarken är det yttersta lagret av binjureceller. Binjurarna är belägna ovanför njurarna och producerar hormoner som är avgörande för korrekt hälsa och utveckling, inklusive kortisol och könshormoner.

Många med binjureproblem upplever allvarliga neurologiska problem under barndomen eller vuxenlivet med olika typer av funktionsnedsättningar. Vissa drabbade har också 

binjureinsufficiens, vilket innebär att produktionen av vissa hormoner, såsom adrenalin och kortisol, minskar, vilket leder till abnormiteter i blodtryck, hjärtfrekvens, sexuell utveckling och reproduktiv funktioner.

Adrenoleukodystrophy (ALD) är en X-länkad recessiv störning som orsakas av variationer (mutationer) i en gen ABCD1. Eftersom det är en X-kopplad sjukdom utvecklar män allvarligare komplikationer än kvinnor, medan vissa kvinnor inte uppvisar symtom. X-länkad adrenoleukodystrofi kan klassificeras i olika typer beroende på symptom och ålder.

tecken och symtom

Tecken och symtom kan variera mycket, även bland medlemmar i samma familj. Vissa människor utvecklar allvarliga komplikationer under barndomen eller barndomen, medan andra utvecklar symtom i vuxen ålder. Vissa människor utvecklar inte symtom förrän i vuxen ålder. Sjukdomens utveckling kan också variera. Det finns olika former av adrenoleukodystrophy.

- Barnens cerebrala ALD.

Hos 35% av de drabbade pojkarna utvecklas neurologiska symptom mellan tre och tio år. Det händer nästan aldrig mellan ungefär två och ett halvt till tre år. Berörda pojkar utvecklas normalt och börjar sedan visa en förlust (regression) av tidigare förvärvade färdigheter. Före förlusten av kompetens kan drabbade pojkar ha beteendeproblem, inklusive uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning (ADHD) samt inlärningssvårigheter. Pojkar med adrenoleukodystrofi utvecklar vanligtvis kognitiv funktionsnedsättning, vilket innebär att de kan ha psykiska funktionsnedsättningar och ha svårt att få information och kunskap. Det betyder att sjuka barn kan ha en minskning av skolprestationerna. De har svårt att förstå tal, svårt att läsa eller förstå skrivna ord, svårigheter med rumslig uppfattning och visar nedsatt skrivförmåga.

De utvecklar senare ytterligare symtom, inklusive:

• minskad synklarhet (minskad synskärpa);
• hörselnedsättning;
• Svårighet att gå och i slutändan svaghet och stelhet i lemmarna;
• kramper eller epilepsi.

Så småningom förlorar drabbade barn de flesta av sina neurologiska funktioner och blir helt funktionshindrade på grund av blindhet, dövhet och oförmåga att röra sig efter behag. Sjukdomen kommer att utvecklas ytterligare, vilket leder till ett vegetativt tillstånd och död, vanligtvis inom 2-3 år efter det att neurologiska symtom uppstod.

- Addisons sjukdom.

Hos män som drabbats Addisons sjukdom, kan också vara binjureinsufficiens. Binjurarna ligger ovanför njurarna och producerar två hormoner som kallas kortisol och aldosteron. Andra hormoner som produceras av binjurarna hjälper till att reglera vätske- och elektrolytbalansen i kroppen. När binjurarna inte kan producera dessa hormoner används termen primär binjurebortfall. Symtom kan innefatta:

• Trötthet;
• oavsiktlig viktminskning;
• illamående;
• kräkningar;
• gastrointestinala problem;
• svaghet;
• morgonhuvudvärk;
• lågt blodtryck (hypotoni)
• lågt blodsocker (hypoglykemi).

Dessa symptom indikerar ofta Addisons sjukdom. Många människor kan utveckla solbränna på huden, även i områden som inte utsätts för solljus (hyperpigmentering av huden).

- Adrenomyeloneuropati (AMN).

Adrenomyeloneuropati är en specifik form av adrenoleukodystrofi som förekommer hos män mellan 20 och medelåldern. I slutändan drabbar sjukdomen nästan alla män som inte hade det i barndomen. De första symptomen är vanligtvis progressiv stelhet och svaghet i benen (spastisk parapares). Påverkade män kan ha problem med att gå eller gå onormalt (onormal gång). Domningar och smärta med polyneuropati är också vanliga symptom. PolyneuropatiÄr en allmän term för perifer nervdegeneration, d.v.s. nerver utanför hjärnan och ryggmärgen (dvs. centrala nervsystemet).

Sjuka män har också erektil störning och problem med tarm- och urinblåskontroll på grund av sfinkterdysfunktion. Sfinkter är muskler som styr förträngning eller vidgning av vissa passager i kroppen. Urinsfinkterna är två muskler som styr urinpassagen från urinblåsan genom ett litet rör som transporterar urinen ur kroppen (urinröret). Dålig kontroll av urinvägsfinkteren leder till dysfunktion i urinvägarna. Dessutom utvecklar många män också för tidig skallighet och tunnare hår.

- Vuxen cerebral ALD.

Minst 20 procent av alla drabbade män upplever kognitiv nedgång liknande den som ses hos pojkar med infantil cerebral ALD. Patienter utvecklar progressiva neurologiska symptom som liknar infantil cerebral ALD och de leder vanligtvis till allvarliga neurologiska skador och i slutändan till ett vegetativt tillstånd eller av död.

- ALD hos kvinnor.

Kvinnor som är bärare (se. Orsaker nedan) adrenoleukodystrophies utvecklar ofta adrenomyeloenuropati i vuxen ålder, även om symtomen ofta är mindre allvarliga än hos män.

Ungefär 20% av kvinnorna med ALD utvecklar symtom före 40 års ålder. Vid 60 års ålder når denna andel cirka 90%. Adrenal insufficiens och hjärnskada hos kvinnor är sällsynta men kan förekomma.

Orsaker

Adrenoleukodystrofi orsakas av en variation (mutation) i en gen ABCD1. Gener ger instruktioner för framställning av proteiner som spelar en avgörande roll i många kroppsfunktioner. När en genmutation inträffar kan proteinprodukten vara defekt, ineffektiv, frånvarande eller överproducerad. Beroende på funktionerna hos ett visst protein kan det påverka många organsystem i kroppen, inklusive hjärnan.

ABCD1 genen innehåller instruktioner för framställning av ett protein som kallas X-länkat adrenoleukodystrophy-protein, eller ALDP. Det är ett bärarprotein; det hjälper till att transportera fettmolekyler som kallas mycket långkedjiga fettsyror till strukturer som kallas peroxisomer. Peroxisomer är små membranbundna strukturer eller säckar i den geliknande vätskan (cytoplasma) i celler som spelar en viktig roll i många biokemiska processer i kroppen. De mycket långkedjiga fettsyrorna bryts sedan ner (metaboliseras). Eftersom detta är en knapphet ALDP, transport och slutligen nedbrytningen av mycket långkedjiga fettsyror försämras och därför ackumuleras dessa fettmolekyler i kroppens vävnader. De två specifika områdena som påverkas är nervcellernas myelin och binjurebarken. Dessa fettmolekyler troddes ursprungligen vara direkt giftiga för hjärnvävnad.

I binjurebarken är onormal ackumulering av mycket långkedjiga fettsyror associerad med dödandet av hormonproducerande celler, även om den exakta mekanismen ännu inte är känd. Det är också möjligt att skada på binjurebarken är resultatet av ett onormalt immunsvar mot fettlagring.

X-kopplade genetiska störningar orsakas av en onormal gen på X-kromosomen. Kvinnor har två X -kromosomer, men en av X -kromosomerna är avstängd och alla gener på den kromosomen inaktiveras. Kvinnor som har en sjukdomsgen på en av deras X -kromosomer är bärare av sjukdomen. Kvinnliga bärare visar vanligtvis inte symptom på sjukdomen, eftersom X -kromosomen med den onormala genen vanligtvis är "avstängd". En man har en X -kromosom, och om han ärver X -kromosomen som innehåller sjukdomsgenen kommer han att utveckla sjukdomen. Män med X-länkade störningar överför sjukdomsgenen till alla sina döttrar, som kommer att vara bärare om den andra X-kromosomen från deras mamma är normal. En man kan inte vidarebefordra en X-länkad gen till sina söner, eftersom män alltid förmedlar sin Y-kromosom istället för sin X-kromosom till manliga avkommor. Kvinnor som är bärare av X-länkad sjukdom har 25% risk att ha en bärardotter som hon själv under varje graviditet, 25% chans att få en icke-bärande dotter, 25% chans att få en son som drabbats av sjukdomen och 25% chans att få frisk son.

Hos vissa kvinnor, kända som heterozygoter, som ärver en kopia av ALD -sjukdomsgenen, tecken på sjukdom på X -kromosomen kan inte alltid maskeras av en normal gen på en annan X -kromosom. Som ett resultat kan dessa kvinnor visa symptom i samband med adrenoleukodystrofi.

Berörda populationer

Förekomsten av ALD sträcker sig från 1 av 10 000 till 1 av 17 000 personer i den allmänna befolkningen. Prevalens avser antalet personer i befolkningen som har sjukdomen vid varje given tidpunkt. Sällsynta sjukdomar som ALD är ofta felaktigt diagnostiserade eller feldiagnostiserade, vilket gör det svårt att bestämma den verkliga frekvensen av sjukdomen i den allmänna befolkningen. Sjukdomen förekommer över hela världen i alla etniska grupper.

Symptomatiska störningar

Symptomen på följande tillstånd kan likna ALD. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos. Specifika differentialdiagnoser beror på den specifika formen av ALD.

Infantil cerebral adrenoleukodystrofi måste särskiljas från andra former av leukodystrofi, som t.ex. Krabbes sjukdom eller metakromatisk leukodystrofi, Borreliainfektion, multipel skleros, uppmärksamhetsunderskott hyperaktivitetsstörning och olika hjärntumörer. Adrenomyeloneuropati måste särskiljas från multipel skleros, ärftlig spastisk paraplegi, amyotrofisk lateral skleros och ryggmärgs tumörer.

Diagnos av adrenoleukodystrofi

Diagnosen ALD är baserad på identifiering av karakteristiska symptom, en detaljerad historia av patienten och hans familj, noggrann klinisk utvärdering och olika specialiserade tester.

Vissa spädbarn diagnostiseras med en massa nyfödd screening (neonatal screening). Neonatal screening är en speciell typ av screeningtest som nyfödda tar för att ta reda på om de har vissa medicinska tillstånd. Denna screening görs främst genom att undersöka torkade blodfläckar. Eftersom screening av nyfödda är ett screeningtest betyder inte ett positivt resultat att barnet definitivt har sjukdomen. Ofta behövs ett andra test för att bekräfta diagnosen. Om resultaten från neonatal screening är positiva kan ett genetiskt test beställas för att kontrollera en specifik förändring (mutation) i genen som orsakar ALD.

- Klinisk testning och undersökning.

Det första diagnostiska testet är vanligtvis ett blodprov för att mäta plasmanivåer av mycket långkedjiga fettsyror. Om dessa nivåer är markant höga, eller om förhållandet mellan dessa fettmolekyler i blodet är onormalt, kan läkare beställa genetisk testning för att bekräfta diagnosen. Vissa kvinnor som är ALD-bärare kan ha normala långkedjiga fettsyranivåer i blodet. Kvinnor som misstänks ha sjukdomen kan behöva genetisk testning för att definitivt utesluta diagnosen.

Molekylär genetisk testning kan bekräfta diagnosen. Molekylär genetisk testning kan upptäcka mutationer i ABCD1 -genen, som är kända för orsaka adrenoleukodystrophy, men är endast tillgänglig som en diagnostisk tjänst i specialiserade laboratorier.

Läkare kommer också att kontrollera binjurens funktion med ett test som kallas ett ACTH -stimuleringstest. ACTH står för adrenokortikotropt hormon och produceras av hypofysen. En ökning av koncentrationen av ACTH leder till en ökning av produktionen av binjurshormoner. I synnerhet bör det finnas en ökning av plasmakortisolnivåerna.

För att bedöma hur ALD har påverkat hjärnan kan en speciell bildteknik som kallas magnetisk resonanstomografi (MRI) rekommenderas. MR använder ett magnetfält och radiovågor för att producera tvärsnittsbilder av utvalda organ och vävnader i kroppen, inklusive hjärnan. Detta gör att läkare kan se om hjärnan har skadats, inklusive förlust av myelin i hjärnans vita substans.

Standardbehandlingar

Behandling av adrenoleukodystrofi kan kräva samordnade insatser från ett team av specialister. Barnläkare, terapeuter, läkare specialiserade på diagnos och behandling av sjukdomar i hjärnan och nervsystemet (pediatriska neurologer), vuxna neurologer, läkare specialiserade på diagnos och behandling av sjukdomar i urinsystemet (urologer), läkare specialiserade på diagnos och behandling endokrina systemstörningar (endokrinologer), psykiatriker, sjukgymnaster och annan vårdpersonal kan behöva systematisk och omfattande planerar behandling.

Genetisk rådgivning rekommenderas för patienter och deras familjer. Psykosocialt stöd är också viktigt för hela familjen.

Asymptomatiska pojkar bör övervakas noga för tecken på cerebral sjukdom. Denna grupp består vanligtvis av pojkar som identifierats genom nyfödd screening eller pojkar som diagnostiserades tidigt på grund av en tidigare drabbad familjemedlem. Behandlingar som hematopoetisk stamcellstransplantation bör endast övervägas hos pojkar med onormala MR -avvikelser som ännu inte har neurologiska symptom.

Personer med binjureinsufficiens behöver ersättningsterapi kortikosteroider. Ryggmärgssjukdomar, urinvägskomplikationer och polyneuropati behandlas vanligtvis enligt de vanliga eller standardiserade riktlinjerna.

Efter initial diagnos hos spädbarn eller barn kan en bedömning av nervsystemets utveckling göras, och drabbade pojkar behöver regelbundna uppföljnings-MR-skanningar för att övervaka sjukdom. Det är viktigt att upptäcka hjärnans MR -förändringar så tidigt som möjligt, eftersom personer med tidiga MR -förändringar innan neurologiska symptom utvecklas har bättre resultat med terapin. Periodiska omvärderingar och justeringar av tjänster bör göras för alla barn och vuxna. Ytterligare medicinska, sociala och / eller professionella tjänster kan krävas, inklusive specialiserade utbildningsprogram.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) för behandling av vissa människor, särskilt pojkar eller ungdomar med tecken på skador på centrala nervsystemet, som befinner sig i ett tidigt skede av sjukdomen och inte har neurologiska symptom, i är för närvarande standard för vård och en befintlig effektiv metod för att stoppa utvecklingen av neurologisk symptom under barndomen.

Hematopoetiska stamceller är speciella celler som finns i benmärgen som växer eller mognar till olika typer av celler. Med allo-HSCT får människor hematopoetiska stamceller från en frisk person som kallas en donator. En serie studier under de senaste två decennierna har visat att HSCT slutar progression av neurologisk sjukdom med adrenoleukodystrofi, även om det inte förbättrar binjurarna fel. HSCT är ett allvarligt medicinskt förfarande med betydande risker. Eftersom allogen HSCT endast är effektiv i de tidiga stadierna av sjukdomen är det lämpligt att nyfödd screening utvidgas till alla tillstånd och att alla pojkar som diagnostiserats med ALD har hjärntomografi på hjärnmRI och regelbunden uppföljning neurolog.

Prognos för adrenoleukodystrofi

Den långsiktiga utsikten (prognosen) för patienter som drabbats av X-länkad adrenoleukodystrofi beror på den specifika typen av sjukdom som var och en av dem lider av. Den cerebrala formen av sjukdomen hos barn är progressiv. Pojkar med denna form av sjukdomen dör ofta inom några år efter att symtomen började. Andra former av adrenoleukodystrofi är mindre allvarliga. Sjukdomen hos dessa människor kan utvecklas långsamt eller inte alls påverka en persons livslängd.