Osteopetros (marmorsjukdom): vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är osteopetros?

Osteopetros(också känd som "marmorsjukdom», Albers-Schoenbergs sjukdom) Är en beskrivande term för en grupp sällsynta ärftliga skelettsjukdomar som kännetecknas av ökad bentäthet på grund av en defekt i benreabsorption av celler som kallas osteoklaster. Detta leder till ansamling av ben med defekt arkitektur, vilket gör dem sköra och benägna att spricka. Även om symtom från början inte uppträder hos personer med mild marmorsjukdom, kan triviala skador orsaka benfrakturer på grund av bräcklighet. Tidig diagnos är viktig för de allvarligaste formerna av dessa störningar eftersom de orsakar irreversibla komplikationer och kan behandlas med hematopoetisk stamcellstransplantation.

Det finns tre typer av osteopetros klassificerade efter arv: autosomal dominant, autosomal recessiv och X-länkad recessiv. Den autosomala dominerande formen är den vanligaste: patienter har vanligtvis milda symptom som uppträder i sen barndom och vuxen ålder. Den autosomala recessiva formen, även kallad malign infantil, dyker upp strax efter födseln och förkortar ofta livslängden. Slutligen är X-länkad osteopetros extremt sällsynt, med endast några få fall rapporterade. Det finns också en mellanliggande typ av osteopetros, inklusive både milda autosomala recessiva former och dominerande med tidig och svår manifestation.

Osteopetros upptäcktes först av radiologen Albers-Schoenberg 1904.

tecken och symtom

Osteopetros kännetecknas av överdriven bentäthet i hela kroppen. Symtom inkluderar frakturer, låg produktion av blodkroppar och förlust av kranialnervfunktion, vilket orsakar blindhet, dövhet och / eller ansiktsnervförlamning. Patienter kan ha täta infektioner i tänder och käkben.

- Osteopetros, autosomal recessiv; elakartad barntyp.

Den allvarligaste typen av osteopetros, den maligna barndomstypen, manifesterar sig från födseln och kan, om den lämnas obehandlad, leda till döden under det första decenniet av livet. Symtomen varierar beroende på den exakta förändringen i genen (mutation). Patienter kan ha ett onormalt stort huvud (makrocefali). De kan också ha hydrocephaluskännetecknas av undertryckande av det normala flödet av cerebrospinalvätska (CSF) inuti och onormal expansion (dilatation) cerebrala utrymmen i hjärnan (ventriklar), vilket orsakar ackumulering av CSF i skallen och potentiellt ökat tryck på vävnader hjärna. Symtom som påverkar ögonen kan innefatta:

• slöseri (atrofi) i näthinnan;
• vida ögon (hypertelorism);
• förskjutning av ögongloben framåt (exoftalmos);
• strabismus;
• ofrivilliga rytmiska ögonrörelser (nystagmus);
• blindhet.

Andra symtom i samband med malign barndomsmarmorsjukdom inkluderar hörselnedsättning, onormalt liten käke (mikrognati), kronisk inflammation i nässlemhinnorna (rinit), svårigheter att äta och / eller fördröjning tillväxt. Hos vissa drabbade personer finns det en fördröjning i förvärv av färdigheter som kräver muskelsamordning och frivillig rörelse (psykomotorisk retardation). Vissa patienter kan ha försenad tandutveckling eller allvarlig karies. Dessutom observeras följande:

• onormal ökning lever och mjälte (hepatosplenomegali);
• onormal härdning av vissa ben (osteoskleros);
• frakturer, vanligtvis i revbenen och långa ben;
• inflammation i ländkotorna (osteomyelit);
• ökad densitet av skallen i skallen (hyperostos i skallen), vilket leder till komprimering av nerverna;
• ökat tryck inuti skallen.

Patienter kan också få kramper på grund av låga kalciumnivåer i blodet. I sällsynta fall av malign osteopetros kan spädbarn uppvisa symptom på allvarlig neurodegeneration (förlust av neuronal struktur eller funktion).

Vissa patienter med malign infantil typ av osteopetros kan också uppleva effekterna av rymdkontraktion. benmärg: allvarlig brist på alla typer av blodceller (pancytopeni), bildning och utveckling av blodceller utanför benmärgen, till exempel i mjälten och levern (extramedullary hematopoiesis) och förekomsten av myeloid vävnad på extramedullära platser (myeloid metaplasi). Detta kan leda till frekventa infektioner som t.ex. lunginflammation och urinvägsinfektion. Patienter kan också ha låga halter av järn i röda blodkroppar (anemi) på grund av en minskning av benmärgens utrymme och en ökning av förstörelsen av röda blodkroppar pga utvidgning av mjälten. Det bör noteras att hematologiska defekter vanligtvis föregår neurologiska defekter.

- Osteopetros, autosomal dominant; vuxen typ.

Den mildare formen av osteopetros, den vuxna typen, diagnostiseras vanligtvis i sen barndom eller vuxen ålder. Bensymtom dominerar, inklusive osteoskleros, frakturer efter minimal trauma (vanligtvis i revbenen och långa ben), osteomyelit (särskilt i käken) och kranial hyperostos. I vissa fall kan drabbade personer ha pusfyllda säckar i vävnaderna runt tänderna (dental böld). I många fall kan symtom inte finnas.

Patienter kan också utveckla rinit, hepatosplenomegali, anemi och extramedullär hematopoes.

- Osteopetros, mellanliggande autosomal recessiv.

Mellantypen förekommer vanligtvis hos barn och kan ärvas som ett autosomalt recessivt eller autosomalt dominant drag. Sjukdomens svårighetsgrad varierar. Symtom kan innefatta:

• onormal härdning av vissa ben;
• frakturer;
• osteomyelit, särskilt i underkäken;
• onormalt nära knän;
• onormalt breda anklar;
• hyperostos i skallen.

Symtom på mellanliggande osteopetros kan också inkludera gradvis försämring av de optiska nerverna (optisk atrofi), synförlust, muskelsvaghet och rinit. Vissa drabbade individer kan ha onormalt utskjutande av underkäken (underkäke prognatism), tandpatologi, mjölkretention, deformation av tandens krona, tandkaries och ansiktsförlamning nerv. Andra symptom inkluderar hepatosplenomegali, anemi, minskat antal trombocyter i cirkulerande blod (trombocytopeni), pancytopeni och extramedullär hematopoes.

- X-länkad recessiv osteopetros.

X-kopplad osteopetros är extremt sällsynt men allvarlig, med endast några få fall rapporterade över hela världen. Förutom de klassiska symtomen i samband med osteopetros är det associerat med immundefekt, lokaliserad retention vätska och vävnadsödem (lymfödem), liksom patologier i hår, hud, naglar och svettkörtlar (ektodermal dysplasi).

Orsaker

Osteopetros kan ärvas i ett autosomalt dominant eller recessivt mönster, och mycket sällan i ett X-kopplat recessivt mönster. Den huvudsakliga defekten vid benreabsorption är otillräcklig produktion eller dysfunktion av celler som kallas osteoklaster. Dessa celler är ansvariga för benresorption och hjälper till att upprätthålla benhälsan, vilket beror på balansen mellan benresorption (osteoklaster) och benbildning (andra specialiserade celler kallas osteoblaster). Det mänskliga skelettet regenereras helt vart tionde år. I detta sammanhang krävs osteoklaster för benförnyelse (ersättning av gammalt ben med nytt), benremodellering och reparation av mikrosprickor.

Mänskliga drag, inklusive klassiska genetiska sjukdomar, är produkten av interaktionen mellan två gener för ett givet tillstånd, en från fadern och den andra från modern.

Den vuxna typen av osteopetros ärvs som ett autosomalt dominant genetiskt drag. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en muterad kopia av en gen räcker för att orsaka en specifik sjukdom. En muterad kopia av en gen kan ärvas från någon av föräldrarna, eller så kan det vara resultatet av en mutationshändelse som inträffar direkt i den drabbade personen. Risken att överföra en onormal kopia av en gen från en drabbad förälder till en avkomma är 50% vid varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor.

Malign barndoms osteopetros ärvs som ett autosomalt recessivt genetiskt drag. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver två onormala kopior av en gen, en från varje förälder. Om en person får en normal och en onormal kopia av en sjukdomsgen kommer de att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar att vidarebefordra en onormal kopia av samma gen och därför få ett sjukt barn är 25% under varje graviditet. Risken att få ett bärarbarn, liksom en förälder, är 50% vid varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få en normal kopia av en gen från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Den X-länkade formen av osteopetros är recessiv och extremt sällsynt. X-länkade recessiva sjukdomar orsakas av en onormal gen på X-kromosomen och förekommer främst hos män. Kvinnor som har en onormal kopia av en gen som finns på en av deras X -kromosomer är bärare av sjukdomen: de brukar inte visa symptom eftersom kvinnor har två X -kromosomer. Män har en X -kromosom ärvt från sin mamma, och om en man ärver en X -kromosom som innehåller en onormal (onormal) gen kommer han att utveckla sjukdomen. Kvinnor som är bärare av X-länkad recessiv sjukdom har 25% risk att ha en bärardotter som sig själv under varje graviditet, 25% chans att få en dotter som inte är bärare av sjukdomen, 25% chans att få en son som drabbats av sjukdomen och 25% chans att få en frisk son.

Den mellanliggande typen av osteopetros kan ärvas som ett autosomalt recessivt eller autosomalt dominant genetiskt drag.

Berörda populationer

I den allmänna befolkningen föds 1 av 250 000 människor med malign barndom osteopetros. Högre priser hittades i utvalda regioner i Costa Rica, Mellanöstern, Sverige och Ryssland. Män och kvinnor lider lika mycket.

Den vuxna typen av osteopetros drabbar cirka 1 av 20000 personer. Män och kvinnor lider lika mycket.

Den X-kopplade formen av osteopetros påverkar främst män på grund av hur mutationen ärvs. På grund av sällsynta fall finns det inga befolkningsstudier.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande tillstånd kan likna dem vid osteopetros. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Meloreostos - en sällsynt sjukdom som uppstår på grund av onormal utveckling av det yttre skiktet av benet (cortex), som blir hypertätt och expanderat. Påverkar också den omgivande mjukvävnaden. Melorheostos kännetecknas av deformitet hos en eller flera lemmar med smärta och begränsning av rörelsen hos den drabbade lemmen. Vanligtvis förekommer sporadiskt.
• OsteopoikilosÄven känd som medfödd makulär multipel osteopati, det är ett sällsynt tillstånd som kan uppstå i samband med melorheostos. Vanligtvis kan röntgenundersökning upptäcka osteopoikilos utan synliga symptom. Diagnosen ställs vanligtvis mellan 15 och 60 år. Fläckiga skuggor visas på röntgenstrålar av handleden och fotleden, finger- eller tåben, långa ben, bäcken, skalle och / eller revben. Dessa fläckar är mindre än en centimeter i diameter och har vanligtvis samma densitet. Benväxtknölar kan växa eller krympa och försvinna. Osteopoikilos kan överföras i ett autosomalt dominant genetiskt mönster; sporadiska former finns också.
• Osteogenesis imperfecta eller "kristallman" -sjukdomen är en grupp av ärftliga bindvävssjukdomar som kännetecknas av ovanlig skörhet i benen och en tendens till fraktur. Traditionellt utmärks sjukdomen i två former: osteogenesis imperfecta, som manifesterar sig vid födseln, och sen osteogenes, som vanligtvis manifesterar sig i tidig barndom med mildare symtom. Det är dock viktigt att notera att det för närvarande finns 17 former av osteogenesis imperfecta, som skiljer sig åt när det gäller olika genetiska och kliniska data.
• Osteopetros med njurrör acidos, även känd som typ II-kolsyraanhydrasbrist och Guibault-Wansel syndrom, är en sällsynt ärftlig sjukdom som kännetecknas av flera frakturer under de första åren liv. Berörda barn har onormal syrauppbyggnad i kroppen (metabolisk acidos), inklusive i njurrören (renal tubulär acidos). Fysiska tecken associerade med sjukdomen inkluderar kort växtlighet, osteoskleros, hepatosplenomegali, felaktig anslutning av de övre och nedre tänderna (malokklusion), hyperostos skalle och / eller anemi. Vissa drabbade barn kan ha mental retardation och cerebrala förkalkningar. Osteopetros med renal tubulär acidos ärvs som ett autosomalt recessivt drag.

Diagnostik

Diagnosen osteopetros baseras på en noggrann klinisk bedömning, en detaljerad historia av patienten och olika specialiserade tester, såsom röntgenstrålar och mätningar av bentäthet, som ökar. Skelettröntgen är mycket specifik och anses tillräcklig för en diagnos. Biokemiska fynd, såsom förhöjda koncentrationer av isoenzymkreatinkinas BB och tartratresistent syrafosfatas (TRAP), kan också hjälpa till med diagnosen.

- Klinisk testning och undersökning.

Genetisk testning kan upptäcka en mutation i mer än 90% av fallen: den kan identifiera former av osteopetros med unika kliniska föreningar eller komplikationer och bestämma en behandlingsplan. En benbiopsi görs ibland för att bekräfta diagnosen, men görs vanligtvis inte eftersom det är ett invasivt förfarande med stora risker.

Efter diagnosen måste följande blodprov göras: serumkalcium, bisköldkörtelhormon, fosfor, kreatinin, 25-hydroxivitamin D, fullständigt blodantal med differentialer, kreatinkinasisoenzymer (specifikt BB-isoenzymkreatinkinas), och laktatdehydrogenas. Analys av dessa ämnen kommer att avgöra behovet av kosttillskott och remiss till specialister. Grundläggande magnetisk resonansavbildning av hjärnan bör göras för att bedöma kranial nervskada, hydrocefalus och vaskulära abnormiteter.

Berörda personer bör regelbundet kontrolleras av en ögonläkare för optisk nervinvolvering och ta ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt som inkluderar endokrinologi, oftalmologi, genetik och tandvård, med deltagande av specialister inom ortopedi, otorhinolaryngologi, neurologi, neurokirurgi, nefrologi, infektionssjukdomar och hematologi, som nödvändighet.

Teoretiskt är prenatal diagnos möjlig i familjer där en genetisk mutation har identifierats.

Standardbehandlingar

För närvarande är det enda botemedlet för autosomal recessiv malign barndom osteopetros fallsspecifik hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Detta gör att du kan återställa benresorption av osteoklaster av donator ursprung. Genetiska studier är dock viktiga för att avgöra om HSCT är genomförbart, eftersom vissa specifika mutationer inte kommer att gynna transplantationen (de i genen RANKL); dessutom hos vissa patienter (alla med mutationer i genen OSTM1 och några av patienterna med två mutationer i genen CLCN7) progressiv neurodegeneration utvecklas, som inte kan botas med HSCT -terapi. Vid mildare former av osteopetros är det viktigt att väga riskerna och fördelarna, eftersom de kanske inte matchar de farliga riskerna med HSCT, såsom avslag (transplantat kontra värdsjukdom), allvarliga infektioner och mycket höga kalciumnivåer i blodet som leder till betydande dödlighet under det första året. För patienter där HSCT ansågs olämpligt, möjlighet att använda kortikosteroidermen det finns otillräckliga bevis för att stödja deras rutinmässiga användning.

Interferon gamma-1b (Actimmun) har godkänts av FDA och Amerikansk medicin för att bromsa utvecklingen av sjukdomen hos personer med svår malign barndom osteopetros. Actimmune tillverkas av Horizon Pharma. Inc.

För patienter med osteopetros är rätt kost mycket viktigt, inklusive användning av kalciumtillskott och vitamin D med låg kalciumnivå i blodet. Andra behandlingar är symtomatiska och stödjande. Genetisk rådgivning rekommenderas för familjer med detta tillstånd.

Prognos

Allvarliga former av osteopetros i barndomen är förknippade med minskad livslängd, där de flesta obehandlade barn dör under det första decenniet på grund av benmärgsundertryckning. Förväntad livslängd i vuxna initiala former är normal.