Paroxysmal nattlig hemoglobinuri: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är paroxysmal nattlig hemoglobinuri?

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (abbr. APG) Är en sällsynt sjukdom där röda blodkroppar bryts ner i förtid. PNH är en förvärvad sjukdom hos hematopoetiska stamceller. Hematopoetiska stamceller skapas i benmärgen, den svampiga mitten av kroppens långa ben. Dessa celler växer och blir till slut röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter. Vissa hematopoetiska stamceller hos personer med PNH är defekta och producerar därför defekta blodceller. Dessa defekta PNH -röda blodkroppar är extremt mottagliga för för tidig förstörelse av en del av en persons eget immunsystem som kallas komplementsystemet.

Förstörelsen av röda blodkroppar (hemolys) genom komplement leder till att hemoglobin uppträder i urinen (hemoglobinuri). Hemoglobin är ett rött, järnrikt, syrehaltigt pigment i blodet. Hos personer med hemoglobinuri kan urinen vara mörk eller blodig. Detta märks mest på morgonen efter att urinen har koncentrerats under natten medan du sover. Hemolys hos personer med PNH är emellertid en pågående process (dvs det sker inte bara på natten). Hemoglobin i urinen är inte alltid synligt för ögat.

Förutom hemolys utvecklar personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri också återkommande, potentiellt livshotande blodproppar (trombos). Patienter har också en viss grad av benmärgsdysfunktion. Svår benmärgsdysfunktion leder till låga nivåer av röda och vita blodkroppar och trombocyter (pancytopeni). De specifika symptomen på PNH varierar kraftigt från en person till en annan, och patienterna brukar inte visa alla symptom som är associerade med denna störning.

tecken och symtom

Symtom på paroxysmal nattlig hemoglobinuri beror på bildandet av defekta blodkroppar och eftersom benmärgen inte producerar tillräckligt med blodceller. De specifika symptomen och utvecklingen av sjukdomen varierar kraftigt från en person till en annan. Vissa människor kan ha milda symptom som förblir stabila i många år; andra kan ha svåra symptom som kan utvecklas och orsaka livshotande komplikationer.

Det är viktigt att noteraatt patienter kanske inte har alla symptom som beskrivs nedan. De drabbade bör prata med sin läkare om deras specifika fall, associerade symptom och övergripande prognos.

För tidig förstörelse av röda blodkroppar (hemolys) är det primära kliniska tecknet i samband med PNH. Hemolys kan leda till bildning av hemoglobin i urinen, även om många personer med hemolys inte har något synligt hemoglobin i urinen. När hemolys sker bryts erytrocytens yttre vägg (membran) ner (lys) med frisättning av hemoglobin. Hemoglobin utsöndras i urinen, vilket gör att urinen blir mörk eller blodig (hemoglobinuri). Hemolys fortsätter och kan förvärras (till exempel kan en person ha en hemolytisk episod) under infektionsperioder, trauma eller stress. För tidig förstörelse av röda blodkroppar kan leda till låga cirkulerande röda blodkroppar (hemolytisk anemi), vilket förvärras av underliggande benmärgsdysfunktion.

Kronisk hemolys är central för alla symptom och fysiska manifestationer som är förknippade med PNH. Mild hemolys kan orsaka:

• Trötthet;
• kardiopalmus (takykardi);
• huvudvärk;
• bröstsmärta;
• andfåddhet när du tränar.

Om hemolysen är svår kan ytterligare symtom utvecklas, inklusive trötthet, sömnighet under dagen, svårigheter att svälja (dysfagi), smärtsamma sammandragningar som påverkar buken, matstrupen (esofageal spasmer) och hos män kan orsaka erektil dysfunktion och impotens. Kronisk hemolys kan också leda till blodproppar, och vissa patienter kan utveckla akuta och kronisk njursjukdom.

Cirka 15-30 procent av personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri utvecklar blodproppar, särskilt i venerna (venös trombos). Den exakta orsaken till blodproppar hos personer med PNH är inte helt klarlagd. Förutom röda blodkroppar kan defekta hematopoetiska stamceller också producera defekta blodplättar. Vissa forskare tror att dessa defekta blodplättar är benägna att blodproppar. Kronisk hemolys kan också bidra till bildandet av blodproppar (blodproppar).

Blodproppar kan transporteras genom blodomloppet till olika delar av kroppen, vilket kan leda till livshotande komplikationer. Blodproppar kan minska eller avbryta blodflödet till olika organ, särskilt magen, levern och hjärnan. De specifika symptomen som är förknippade med venös trombos beror på det specifika området i den drabbade kroppen. Till exempel blodproppar som påverkar leverkan orsaka:

• gulsot;
• buksmärtor;
• Budd-Chiari syndrom.

Blodproppar som påverkar mage och tarmar kan också orsaka svår buksmärta, uppblåsthet eller en känsla av överflöd. Blodproppar i venerna i hjärnan orsakar symtom som huvudvärk eller problem med att tänka. Blodproppar i lungorna kan orsaka andnödandningssvårigheter och hjärtklappning. I sällsynta fall kan blodproppar bildas i artärer. Blodproppar kan potentiellt orsaka livshotande komplikationer genom att blockera blodflödet till vitala organ.

Alla PNH -patienter har en viss grad av benmärgsdysfunktion. Individer med mild benmärgsdysfunktion kanske inte har några symtom eller bara milda symptom. Personer med svår benmärgsdysfunktion kan ha låga nivåer av röda och vita blodkroppar och trombocyter (pancytopeni). Röda blodkroppar levererar syre till kroppen, vita blodkroppar hjälper till att bekämpa infektioner och blodplättar gör att kroppen kan bilda blodproppar som stoppar blödning. En låg nivå av cirkulerande röda blodkroppar (erytrocyter) kallas anemisk. En låg nivå av vita blodkroppar (leukocyter) kallas leukopeni, och en låg nivå av trombocyter kallas trombocytopeni.

Personer med anemi kan uppleva trötthet, ökat sömnbehov, svaghet, yrsel, irritabilitet, huvudvärk, blek hud, andfåddhet (andnöd) och hjärtsymtom, inklusive bröstsmärta. Personer med leukopeni har en ökad risk att drabbas av bakterie- och svampinfektioner. Personer med trombocytopeni är mer mottagliga för kraftiga blåmärken efter minimalt trauma och spontan blödning från slemhinnorna, särskilt tandköttet och näsan. Kvinnor med trombocytopeni kan utveckla ökad menstruationsblodförlust (menorragi).

Många personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri kan samtidigt ha ett annat nära besläktat tillstånd som kallas förvärvad aplastisk anemi. I mindre utsträckning kan vissa människor ha myelodysplasi. Även om det exakta sambandet mellan dessa störningar är okänt, tror forskare nu att PNH -resultat är autoimmuna benmärgssvikt, vilket är orsaken till de flesta fall av förvärvad aplastisk anemi och vissa fall myelodysplasi. I sällsynta fall kan PNH utvecklas till akut leukemi med tiden. Anledningen till denna konvertering är okänd.

Orsaker och riskfaktorer

För utveckling av APG krävs två faktorer:

1. förvärvad somatisk genmutation PIGAsom påverkar en eller flera hematopoetiska stamceller, vilket skapar defekta "PNG" blodceller,
2. och processen som leder till spridning och spridning av dessa defekta stamceller.

Mest troligt uppstår paroxysmal nattlig hemoglobinuri mot bakgrund av autoimmun benmärgssvikt, som i de flesta fall av förvärvad aplastisk anemi. Forskarna tror att defekta PNH -stamceller överlever en felaktig attack av immunsystemet och förökar sig, medan friska stamceller förstörs, vilket leder till utvecklingen av PNH. Anledningen till att defekta celler överlever och friska förstörs är okänd.

Genmutation PIGA är en somatisk mutation, vilket innebär att den inträffar efter befruktningen; det är inte ärftligt och kan inte överföras till barn. Denna mutation inträffar av en slump, utan någon uppenbar anledning (sporadiskt). I PNH sker denna mutation i en hematopoetisk stamcell (klonal störning), som sedan multipliceras och växer. Anledningen till att PNH -celler expanderar och multipliceras är inte helt förstått. Forskare tror att andra faktorer, såsom sekundära genmutationer eller immunfaktorer, krävs för att PNH -celler ska växa och föröka sig. Därför, även om mutationen PIGA är nödvändig för utvecklingen av PNH, dess närvaro är otillräcklig för att orsaka sjukdomen. I vissa fall har denna ytterligare faktor visat sig vara en andra somatisk mutation (förutom PIGA), vilket ger mutantcellen en tillväxtfördel.

Gen PIGA producerar det protein som är nödvändigt för skapandet (biosyntes) av glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankare. Dessa ankare låter vissa proteiner fästa vid cellmembranet. Dessa proteiner kallas GPI-förankrade proteiner. I celler med mutation gen PIGA GPI-ankare bildas inte och därför kan GPI-förankrade proteiner inte fästa vid cellmembran. Några av dessa GPI-förankrade proteiner tjänar till att skydda celler från immunsystemet. Följaktligen gör avsaknaden av dessa ytproteiner PNH -blodceller extremt mottagliga för förstörelse av en del av immunsystemet som kallas komplementsystemet. PNH -röda blodkroppar är särskilt mottagliga för för tidig förstörelse av komplementsystemet.

Komplementsystemet är en komplex grupp proteiner som arbetar tillsammans för att bekämpa infektioner i kroppen. Dessa proteiner reagerar på bakterier, virus och andra främmande ämnen i kroppen. De arbetar med vita blodkroppar för att förstöra främmande material i kroppen. Hos personer med PNH förstör komplementsystemet av misstag "PNH" -blodcellerna på grund av avsaknaden av GPI-förankrade proteiner som normalt skyddar blodceller från aktiviteten i komplementsystemet.

Berörda populationer

PNH antas påverka män och kvinnor i lika stora proportioner, även om vissa studier visar en liten dominans av kvinnor. Prevalensen uppskattas till 0,5-1,5 per miljon i befolkningen. Sjukdomen har beskrivits i många rasgrupper och har identifierats i alla regioner i världen. Sjukdomen kan förekomma oftare hos personer från Sydostasien eller Fjärran Östern, som är mer benägna att ha aplastisk anemi. Sjukdomen kan drabba alla åldersgrupper. Medelåldern vid diagnos är 30 år.

För första gången rapporterades paroxysmal nattlig hemoglobinuri i den medicinska litteraturen under andra halvan av 1800 -talet. Denna sjukdom har kallats paroxysmal nattlig hemoglobinuri på grund av den felaktiga tron ​​att hemolys och efterföljande hemoglobinuri förekommer endast i intermittenta episoder (paroxysmal) och oftare på natten (på natten). Men även om hemoglobinuri kan manifestera sig paroxysmalt, fortsätter hemolysen både dag och natt.

Symptomatiska störningar

Symtom på följande tillstånd kan likna dem vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH). Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos.

PNH med förvärvad aplastisk anemi är närbesläktade sjukdomar, medan PNH också kan förekomma i samband med vissa former av myelodysplasi, såsom eldfast anemi. Personer med PNH kan utveckla aplastisk anemi eller myelodysplasi samtidigt. Forskare tror att PNH kan bero på autoimmunbrist i benmärgen, vilket orsakar de flesta fall av förvärvad aplastisk anemi och vissa fall myelodysplasi.

• Förvärvad aplastisk anemi - en sällsynt sjukdom orsakad av ett djupt, nästan fullständigt benmärgssvikt. Benmärg är en svampig substans som finns i mitten av kroppens långa ben. Benmärgen producerar specialiserade celler (hematopoetiska stamceller) som växer och så småningom blir röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter. Vid förvärvad aplastisk anemi leder den nästan fullständiga frånvaron av hematopoetiska stamceller i slutändan till låga nivåer av röda och vita blodkroppar och trombocyter (pancytopeni). Specifika symptom i samband med förvärvad aplastisk anemi kan variera, men inkluderar trötthet, återkommande infektioner, yrsel, svaghet, huvudvärk och kraftiga episoder blödning. De flesta fall av förvärvad aplastisk anemi uppstår av okända skäl (idiopatisk), även om forskare nu tror att de flesta av dessa fall är ett resultat av att immunsystemet felaktigt riktar sig mot benmärgen (autoimmunitet).
• Myelodysplastiskt syndrom (MDS, myelodysplasi) är en sällsynt grupp av blodsjukdomar som orsakas av onormal utveckling av blodceller i benmärgen. Tre huvudtyper av blodkroppar (dvs. röda blodkroppar, vita blodkroppar och trombocyter) påverkas. Röda blodkroppar (erytrocyter) levererar syre till kroppen, vita blodkroppar (vita blodkroppar) hjälper till att bekämpa infektioner, och trombocyter hjälper till att stoppa koagulationen blodförlust. Dessa missbildade blodkroppar kan inte utvecklas normalt och komma in i blodomloppet. Som ett resultat har personer med MDS onormalt låga blodkroppar (låga blodtal). Vanliga symptom i samband med MDS inkluderar trötthet, yrsel, svaghet, blåmärken och blödningar, frekventa infektioner och huvudvärk. I vissa fall kan MDS utvecklas till livshotande benmärgssvikt eller akut leukemi. Den exakta orsaken till MDS är okänd, men hos cirka 90 procent av patienterna kan förvärvade (somatiska) genetiska abnormiteter identifieras i benmärgsceller. Det finns inga specifika miljöfaktorer.
• Sällan kan personer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri utvecklas leukemi, som är en cancerform som påverkar benmärgen och blodomloppet. Det kännetecknas av en okontrollerad ackumulering av omogna blodkroppar. Akuta former av leukemi kan leda till låga röda blodkroppar och vita blodkroppar och trombocyter (pancytopeni) eller högt antal vita blodkroppar (leukocytos) med låga röda blodkroppar och trombocyter.
• Paroxysmal kall hemoglobinuri - en sällsynt autoimmun hemolytisk sjukdom som kännetecknas av för tidig förstörelse av friska röda blodkroppar (hemolys) från flera minuter till flera timmar efter exponering för kyla. Autoimmuna sjukdomar uppstår när kroppens naturliga försvar mot invaderande organismer, av okända skäl, av misstag förstör frisk vävnad. Normalt är livslängden för röda blodkroppar cirka 120 dagar. Hos en person med paroxysmal kall hemoglobinuri förstörs röda blodkroppar i förtid och plötsligt som ett resultat av en antikroppsmedierad process när den utsätts för temperaturer på 10 till 15 grader Celsius och Nedan.

Följande störningar kan vara associerade med PNH som sekundära egenskaper. De behövs inte för differentialdiagnos:

• Budd-Chiari syndrom - en sällsynt sjukdom som kännetecknas av förträngning och blockering av venerna i levern. Hos personer med PNH blockerar blodproppar (trombi) levervenerna. Symtom i samband med Budd Chiari syndrom inkluderar smärta i övre högra delen av buken, en onormalt stor lever (hepatomegali) och / eller vätskeansamling (ascites) i utrymmet mellan de två lagren av membranet som täcker magen (bukhålan). Ytterligare tecken som kan vara associerade med sjukdomen inkluderar illamående, kräkningar och / eller utvidgning av mjälten (splenomegali). Sjukdomens svårighetsgrad varierar från person till person, beroende på platsen och antalet vener som påverkas. I vissa fall, om de större levervenerna påverkas, kan högt blodtryck i venerna utvecklas, genom vilket blod från mag -tarmkanalen (GIT) återvänder till hjärtat genom levern (portal hypertoni).

Diagnostik

Diagnosen paroxysmal nattlig hemoglobinuri kan misstänkas hos personer som har symtom intravaskulär hemolys (t.ex. hemoglobinuri, onormalt hög serum LDH) utan känd orsak. Diagnosen kan ställas baserat på noggrann klinisk utvärdering, detaljerad patienthistoria och olika specialiserade tester. Det huvudsakliga diagnostiska testet för personer med misstänkt PNH är flödescytometri, analys blod, som kan identifiera PNH-celler (blodceller som saknar GPI-förankrad proteiner).

Standardbehandlingar

Behandling för paroxysmal nattlig hemoglobinuri riktar sig mot de specifika symptomen som finns hos varje individ och innehåller många olika terapeutiska alternativ.

År 2007 godkände USA: s Food and Drug Administration (FDA) det särläkemedelsläkemedlet Soliris (eculizumab) för behandling av PNH. Det är det första läkemedlet som är godkänt för behandling av denna sjukdom. Soliris behandlar inte PNH, men det stoppar nedbrytning av röda blodkroppar och kan minska risken för trombos och förbättra livskvaliteten. Soliris fungerar genom att blockera kroppens komplementsystem, som oavsiktligt förstör PNH -röda blodkroppar. Eftersom Soliris blockerar en del av kroppens naturliga immunsystem ökar risken för meningokockinfektioner. Därför bör patienter vaccineras med meningokockvaccin minst två veckor innan de får den första dosen Soliris.

År 2018 godkände FDA Ultomiris (ravulizumab) för behandling av PNH -hemolys. Ravulizumab verkar på liknande sätt som eculizumab och har visat sig vara kliniskt jämförbart med eculizumab. Ravulizumab ges var åttonde vecka och eculizumab ges varannan vecka.

Tilläggsbehandling med PNH är symptomatisk och stödjande och varierar med ålder av patienten, allmän hälsa, förekomst av komorbiditeter, svårighetsgraden av PNH och graden av brist benmärg.

Vissa personer med PNH får folsyratillskott (vitamin B9) för att ge tillräckligt folat, eftersom behovet av det ökar när benmärgen försöker kompensera för PNH hemolytisk anemi genom att öka produktionen av röda blodkroppar (erytropoies) i benet hjärna. Dessutom bör personer med järnbrist, som kan bero på förstörelse av röda blodkroppar och efterföljande förlust av järn i urinen, ges järntillskott.

Vissa läkare föreslår att personer med hemolys symptom bör behandlas med steroider som t.ex. som prednison eftersom det antas sakta ner hastigheten för förstörelse av röda blodkroppar Oxen. Behandling med steroider som prednison är emellertid kontroversiell eftersom steroidbehandling inte är fördelaktig för allt och kan orsaka allvarliga biverkningar, särskilt om behandlingen fortsätter under lång tid tid.

Läkemedel som blockerar blodproppar (antikoagulant terapi) kan ordineras. Vissa människor kan ordineras långsiktigt antikoagulant terapi. Användningen av blodförtunnare bör övervakas noggrant på grund av risken för överdriven blödning på grund av lågt antal trombocyter hos vissa personer.

Personer med Budd-Chiari-syndrom i samband med paroxysmal nattlig hemoglobinuri kan behandlas trombolytisk behandling, där vissa läkemedel används för att förstöra eller lösa blodproppar. Sådan behandling kräver expertis för att hantera de potentiella biverkningarna av dessa läkemedel, eftersom risken för biverkningar (särskilt blödning) är hög.

Den enda botande terapin för personer med PNH - benmärgstransplantation. På grund av risken för sjuklighet och dödlighet är den dock avsedd för personer med allvarliga komplikationer, till exempel allvarligt benmärgssvikt eller repetitiv, livshotande tillväxt tromb. Den specifika form av benmärgstransplantation som oftast används vid behandling av paroxysmal nattlig hemoglobinuri är allogen benmärgstransplantation. Under allogen benmärgstransplantation den drabbade personens benmärg förstörs vanligtvis av kemoterapi, strålning eller båda och ersätts med frisk benmärg från en donator. Den donerade benmärgen transplanteras in i kroppen intravenöst, där den kommer in i benmärgen och så småningom börjar producera nya blodkroppar. Det bästa alternativet för en benmärgstransplantation är en identisk tvilling eller syskon med en identisk typ av HLA. Men i vissa fall är det nödvändigt att hitta en icke -närstående, lämplig donator. Benmärgstransplantation kan behandla underliggande benmärgsdysfunktion och eliminera defekta PNH -stamceller.

Soliris och Ultomiris påverkar inte den underliggande benmärgsdysfunktionen som många människor med PNH lider av. Personer med svår benmärgsbrist kan ges immunsuppressiv behandling. Individer med förvärvad aplastisk anemi har reagerat positivt på denna behandlingsform, som använder vissa mediciner för att undertrycka immunsystemets aktivitet. Denna behandlingsform kan vara användbar i PNH -fall där benmärgsbrist dominerar. Även om immunsuppressiv terapi kan återställa benmärgsfunktionen, eliminerar det inte PNH -klonen. De två vanligaste immunsuppressiva medlen, ges ensamma eller i kombination, är antitymocytglobulin (ATG) och cyklosporin.

Vissa personer med PNH och låga blodkroppar kan ges blodtransfusion. Denna behandling består av transfusion av röda blodkroppar för att korrigera anemi, trombocytransfusion till behandling eller förebyggande av allvarliga blödningar och antibiotika för behandling eller förebyggande infektioner. Berörda personer som är berättigade till en benmärgstransplantation bör inte få blodtransfusion när det är möjligt, eftersom en blodtransfusion minskar chanserna för en framgångsrik transplantation.

Vissa personer med PNH kan få behandling med artificiella (syntetiska) tillväxtfaktorer. Tillväxtfaktorer är proteiner som vanligtvis finns i kroppen som stimulerar benmärgen att producera blodceller. Erytropoietin (EPO) är en tillväxtfaktor som produceras av njurarna som stimulerar benmärgen att bilda röda blodkroppar. Epogen®, Prokrit® och Aranesp® är former av erytropoietin. Röda blodkroppar tillväxtfaktor terapi kan minska behovet av blodtransfusioner. Individer med paroxysmal nattlig hemoglobinuri med lågt antal vita blodkroppar kan få tillväxtfaktorer som t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), som stimulerar benmärgen att producera granulocyter (en typ av vita blodkroppar som bekämpar med bakteriella infektioner).

Vissa personer med PNH kan få androgenbehandling, manliga hormoner som stimulerar benmärgen att producera röda blodkroppar. Danazol androgenbehandling kan hjälpa till att förbättra symtomen på anemi.

Prognos

PNH -sjukdomen är lömsk och kronisk, med en genomsnittlig överlevnad på cirka 10,3 år. Förekomsten beror på olika manifestationer av hemolys, benmärgssvikt och trombofili, som bestämmer sjukdomens svårighetsgrad och kliniska förlopp.

En studie av de första 1610 patienterna som ingår i det internationella PNH -registret visade att totalt sett hade 16% av patienterna en historia av trombotiska händelser och 14% hade nedsatt njurfunktion. Vanligt rapporterade symtom inkluderade följande:

• trötthet (80%);
• andfåddhet (64%);
• hemoglobinuri (62%);
• buksmärta (44%);
• bröstsmärta (33%).

Patienter rapporterade också en försämrad livskvalitet på grund av sin sjukdom, med 17% som sa att de inte arbetade eller arbetade mindre på grund av paroxysmal nattlig hemoglobinuri.

I flera stora studier var den vanligaste dödsorsaken hos patienter med paroxysmal nattlig hemoglobinuri venös trombos, följt av komplikationer från benmärgsbrott; emellertid har spontan långsiktig remission eller leukemisk transformation av PNH-klonen rapporterats och väldokumenterats.

Medianöverlevnad efter diagnos var 10 år i en serie av 80 på varandra följande patienter som ses på Hammersmith sjukhus i London som fick stödjande åtgärder som oral antikoagulant terapi efter en etablerad trombos och transfusion blod. 60 patienter dog; av 48 patienter vars dödsorsak var känd, dog 28 av venös trombos eller blödning. 31 personer (39%) hade en eller flera episoder av venös trombos under sin sjukdom. Inga leukemiska transformationer inträffade i denna serie.

22 av 80 patienter (28%) överlevde i 25 år. Av 35 patienter som levde i 10 år eller mer upplevde 12 spontan klinisk återhämtning; PNH-infekterade celler detekterades inte bland erytrocyter eller neutrofiler under deras långsiktiga remission, men flera PNH-påverkade lymfocyter detekterades hos 3 av 4 undersökta patienter.