Spinal muskelatrofi: vad är det, behandling, medicinering, prognos

Vad är spinal muskelatrofi?

Spinal muskelatrofi (SMA) är en grupp ärftliga sjukdomar som kännetecknas av förlust av vissa nervceller i ryggmärgen som kallas motorneuroner eller främre hornceller. Motorneuroner (dvs motorneuroner) tar emot nervimpulser som överförs från hjärnan till ryggmärgen (hjärnstam), och i sin tur överföra impulser till muskeln genom perifer nerver. Förlust av motorneuroner leder till progressiv muskelsvaghet och slöseri (atrofi) av musklerna närmast stammen (proximala muskler), såsom axlar, höfter och rygg. Dessa muskler är viktiga för krypning, promenader, sittande och huvudkontroll. Mer allvarliga typer av SMA kan påverka musklerna som är involverade i att svälja och andas. SMA är indelat i undertyper baserat på åldern och det maximalt som uppnås. SMA -typerna 0, 1, 2, 3 och 4 ärvs som autosomala recessiva genetiska störningar och är associerade med abnormiteter (mutationer) i gener SMN1 och SMA2som finns på kromosom 5.

tecken och symtom

SMA typ 0 - den allvarligaste formen av sjukdomen, kännetecknad av minskad fostermobilitet, ledavvikelser, svårigheter att svälja och andningssvikt.

​SMA typ 1 - den vanligaste typen av spinal muskelatrofi, liksom en allvarlig form av sjukdomen. Spädbarn med SMA typ 1 upplever svår svaghet före 6 månaders ålder och sätter sig aldrig upp på egen hand. Muskelsvaghet, brist på motorisk utveckling och dålig muskelton är de viktigaste kliniska manifestationerna av typ 1 SMA. Spädbarn med den mest allvarliga prognosen har problem med att suga eller svälja. Vissa människor upplever diafragmatisk (buk) andning under de första månaderna av livet. Muskelsvaghet uppstår på båda sidor av kroppen; ögonmusklerna påverkas inte. Ryckningar i tungan är vanliga. Intelligens är normalt. De flesta sjuka barn dör före två års ålder, men överlevnad kan bero på graden av andningsfunktion.

Svaghetens början hos patienter med SMA typ 2 vanligtvis 6 till 12 månader. Sjuka barn kan sitta på egen hand i ett tidigt utvecklingsstadium, men kan inte ens gå 3 meter på egen hand. Skakningar observeras nästan alltid i typ 2 SMA (darrning) fingrar. Cirka 70% av de drabbade har inte djupa senreflexer. De med typ 2 SMA brukar inte kunna sitta upp sig själva i mitten av tonåren eller senare.

Patienter med SMA typ 3 (Kugelberg-Welander syndrom) lär sig att gå, men faller ofta och har svårt att klättra och gå ner för trappor vid 2-3 års ålder. Ben är mer drabbade än armar. Den långsiktiga prognosen beror på graden av motorisk funktion som uppnås under barndomen.

Uppkomsten av muskelsvaghet hos personer med SMA typ 4 kommer efter 10 år; dessa patienter är vanligtvis i öppenvård i upp till 60 år.

Komplikationer av SMA inkluderar:

• skolios;
• gemensamma kontrakturer;
• lunginflammation;
• metabola störningar såsom svår metabolisk acidos och dikarboxylsyrauri.

Orsaker

Spinal muskelatrofi av alla typer ärvs som en autosomal recessiv genetisk störning och är associerad med abnormiteter (mutationer) i gener SMN1 och SMA2 på kromosom 5 vid kromosomlokal 5q11-q13. SMA1 anses vara huvudgenen som orsakar sjukdomen. Cirka 95-98% av patienterna har genraderingar SMA1 och 2-5% har specifika mutationer i genen SMA1som leder till minskad produktion av SMN -protein. När tre eller flera kopior av genen också är närvarande SMA2kan sjukdomen vara mer mild.

Genetiska sjukdomar definieras av en kombination av gener för ett specifikt drag som finns på kromosomer mottagna från fadern och modern.

Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver samma onormala gen för samma drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer de att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar att överföra den defekta genen och därför få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normalt för denna egenskap är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Berörda populationer

Incidensen av SMA är cirka 1 av 10 000 levande födda.

Diagnostik

En diagnos av SMA misstänks när symptom finns och bekräftas av molekylär genetisk testning. Molekylär genetisk testning används för att bestämma närvaron av en mutation i en gen SMN1. SMA -typerna 0, 1, 2, 3 och 4 orsakas av partiell eller fullständig förlust av en gen SMN1, och cirka 95% av de drabbade patienterna kommer att visa radering av båda kopiorna av en viss del (exon 7 eller exon 8) av genen. Cirka 5% av de drabbade kommer att ta bort en exon 7 i en kopia av genen SMN1 och en annan mutation i en annan kopia av genen SMN1. Molekylär genetisk testning kan också användas för att bestämma kopiantalet för en gen SMN2.

Innan molekylära tester inträffade användes neurofysiologiska studier för diagnos och muskelbiopsi, men dessa tester används sällan idag, om det inte finns problem med molekylär genetik testning.

Standardbehandlingar

- Nusinersen.

I december 2016 meddelade Food and Drug Administration (FDA) Food and Drug Administration (FDA) har godkänt nusinersen (Spinraza), det första läkemedlet som är godkänt för behandling av barn (inklusive nyfödda) och vuxna med ryggradsmuskulär atrofi. Nusinersen är en antisense -oligonukleotid som utvecklats för behandling av SMA orsakad av mutationer på kromosom 5q som leder till brist på SMN -proteinet. Med hjälp av in vitro -analyser och studier i transgena djurmodeller av SMA har det visats att nusinersen ökar införlivandet av exon 7 i SMN2-ribonukleinsyra (mRNA) transkript och proteinproduktion i full längd SMN.

Nusinersens godkännande baserades på ENDEAR -forskning. ENDEAR-studien (n = 121) är en randomiserad, dubbelblind, skenkontrollerad fas 3 -studie på patienter med infantil debut (mest troligt att utveckla typ 1) SMA. I en planerad interimsanalys uppnådde en större andel barn som fick nusinersen ett motoriskt svar jämfört med dem som inte fick behandling (40% kontra 0%; p <0,0001) enligt Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Dessutom dog en mindre andel patienter i nusinersengruppen (23%) jämfört med obehandlade patienter (43%).

Interimsdata från en annan fas 3-studie, CHERISH, inkluderade 126 icke-ambulerande patienter med senstartad SMA (motsvarar typ 2), inklusive patienter med tecken och symtom som börjar> 6 månaders ålder och 2 till 12 år vid tidpunkten för undersökning. En fördefinierad interimsanalys visade en skillnad på 5,9 poäng (p = 0,0000002) efter 15 månader mellan behandlingsgrupper (n = 84) och skenkontrollerad (n = 42) undersökning mätt med Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Från baslinjen till 15 månaders behandling uppnådde patienterna i nusinersen -gruppen en genomsnittlig förbättring av 4,0 poäng på HFMSE, medan patienter som inte fick behandling minskade med i genomsnitt 1,9 poäng.

- Hon är helt avskild.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) är en rekombinant genterapi baserad på AAV9, utformad för att leverera en kopia av en gen som kodar för ett humant överlevnadsmotoriskt neuronprotein (eng. Överlevnad av motorneuron [SMN]). Det är indicerat för genersättningsterapi hos barn 2 år och yngre med typ 1 ryggradsmuskulär atrofi. (även kallad Werdnig-Hoffmanns sjukdom) som har en biallel mutation i överlevnaden motor neuron 1 gen (SNM1).

Godkännandet baserades på den pågående fas 3 -studien STR1VE och den avslutade fas 1 -studien. Femton patienter med SMA typ 1 fick en engångsdos av intravenöst serotyp 9 adenoassocierat virus som bär komplementärt SMN-DNA som kodar för det saknade SMN-proteinet. Vid tidpunkten för dataklippning var alla 15 patienter vid liv och fria från komplikationer vid 20 månaders ålder, jämfört med en överlevnadsgrad på 8% i den historiska kohorten. I högdos-kohorten, en snabb ökning från baslinjen i CHOP INTEND-poäng efter genleverans med en ökning med 9,8 poäng efter 1 månad och 15,4 poäng efter 3 månader jämfört med en minskning av denna indikator i den historiska kohorten. Av de 12 patienter som fick den höga dosen satt 11 utan hjälp, 9 rullade, 11 åt och kunde prata självständigt och 2 gick på egen hand.

En interimsanalys av data från den pågående fas 3 STR1VE -studien indikerade att 21 av 22 (95%) patienter var vid liv och fria från komplikationer. Medianåldern var 9,5 månader, varav 6 av 7 (86%) patienter i åldern 0,5 månader och äldre överlevde utan några komplikationer. Delårsresultat visade också permanent förbättring av motoriska milstolpar (t.ex. att hålla huvudet rakt, välta, sitta utan stöd).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) är en överlevnadsmotor neuron 2 (SMN2) mRNA -modifierare utformad för att behandla mutationer på kromosom 5q som leder till brist på SMN -proteinet. Det är indicerat för spinal muskelatrofi, inklusive typ 1, 2 och 3, hos vuxna och barn 2 månader och äldre. Godkännandet bekräftades av resultaten från flera fas 3 -försök (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH är en öppen, tvådelad, avgörande klinisk studie med spädbarn i åldern 2–7 månader med typ 1 SMA. Resultaten visade att 41% (7/17) av spädbarn uppnådde förmågan att sitta utan stöd i minst 5 sekunder och 90% (19/21) förblev vid liv utan konstant ventilation efter 12 månader. Efter minst 23 månaders behandling och efter 28 månaders ålder överlevde 81% (17/21) av alla patienter utan konstant konstgjord ventilation.

SUNFISH-studien var en dubbelblind, placebokontrollerad klinisk baslinje en tvådelad studie med barn och unga vuxna (2 till 25 år) med SMA 2 eller 3 typer. Det fanns en kliniskt signifikant och statistiskt signifikant förbättring av motorisk funktion hos barn och vuxna, mätt med förändringen i den totala MFM-32-poängen från baslinjen. Förbättrad motorfunktion hos de övre extremiteterna från baslinjen mätt med den reviderade övre modulen extremiteter (RULM), en sekundär oberoende slutpunkt för motorfunktionsstudier, visade också statistiskt signifikant förbättring.

JEWELFISH är en öppen studie på patienter med typ 1, 2 eller 3 SMA i åldern 6 månader till 60 år som tidigare har fått SMA-terapi, genterapi eller olesoxim. Studien omfattade 174 personer.

RAINBOWFISH är en öppen, ett-stegs, multicenterstudie avsedd för studier av effekt, säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamik risdiplama hos spädbarn (~ n = 25) från födseln till 6 veckors ålder (vid första dosen) med en genetiskt diagnostiserad SMA som ännu inte har symtom. I skrivande stund pågår rekrytering fortfarande.

- Andra behandlingar.

I laboratoriestudier har det visat sig att läkemedel som valproinsyra, fenylbutyrat, hydroxyurea och albuterol, öka SMN -transkription, men kliniska prövningar har inte visat någon signifikant förbättring av progressionen sjukdomar. SMA CARNIVAL-studier (del 1 & 2) har visat att valproinsyra och L-karnitin är ineffektiva i med avseende på förbättring av styrka eller funktion efter 6 och 12 månader hos både polikliniska och allmänna barn. Biverkningar rapporterades hos 85% av patienterna. Gabapentin, riluzol och olesoxim har studerats för sina förmodade neuroskyddande egenskaper, men utan signifikanta kliniska fördelar. Behandling med kreatin, fenylbutyrat, gabapentin, tyrotropinfrisättande hormon och hydroxyurea visade sig också vara ineffektivt.

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på män med genetiskt bekräftad spinbulbar muskelatrofi (Kennedys sjukdom) med oral dutasterid (en 5-alfa reduktashämmare som sänker dihydrotestosteron) har inte visat signifikanta effekter på muskelsvaghet och utveckling. Misslyckandet med denna studie för att behandla spinal bulbar muskelatrofi kan delvis bero på otillräcklig studiekraft och en relativt kort period under vilken effekten av behandlingen kan mätas exakt på grund av detta långsamt progressiva natur sjukdomar. Dessa resultat tyder också på att androgeners roll vid atrofi av spinal bulbar muskel är komplex.

Stödjande vård bör syfta till att förbättra patienternas livskvalitet och minimera funktionshinder, särskilt hos patienter med långsam progression. Målen är att maximera patientens oberoende och förbättra livskvaliteten vid varje skede av sjukdomen.

Behandling av patienter med spinal muskelatrofi hos vuxna liknar behandling för amyotrofisk lateral skleros (ALS), förutom att livslängden och livslängden med ryggradsmuskulär atrofi är mycket längre.

Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt är viktigt. När diagnosen väl har gjorts, nattlig oximetri, tester av respiratoriska muskelfunktioner, hostverkan, tvingad vital kapacitet (för patienter> 5 år), videosväljningsundersökning, bedömning av fysisk och arbetsterapi, utvärdering av tillhörande utrustning och radiografi höft / ryggrad. Att känna igen dysfunktion i underkäken, såsom begränsad munöppning, är en viktig faktor för att förhindra aspiration.

Insatser som bröstfysioterapi, assisterad hosta, natt (+/- dagtid) icke-invasiv ventilation och Nissen fundoplication för icke-sittande patienter. Ett gastrostomirör görs ofta vid diagnos av typ 1 SMA.

Användningen av skenor, hängslen och ortoser för ryggraden kan skräddarsys individuellt för varje patient. Användningen av rullstolar bör bestämmas av patientens trötthetsnivå under rörelse, liksom hastigheten med vilken de faller.

Gravida kvinnor med ryggradsmuskulär atrofi har ingen ökad risk för missfall eller högt blodtryck. Det fanns högre kejsarsnitt (42,5%) och för tidig födsel (29,4%). Ungefär en tredjedel av patienterna rapporterade förvärrade symtom under graviditeten.

Genetisk rådgivning rekommenderas för patienter och deras familjer.

Prognos

I avsaknad av farmakologisk behandling förvärras tillståndet hos patienter med ryggradsmuskulär atrofi med tiden. Nyligen har överlevnaden ökat hos patienter med svår SMA med aktivt och regelbundet andnings- och näringsstöd.

Om de inte behandlas når de flesta barn som diagnostiserats med SMA -typ 0 och 1 inte 4 års ålder eftersom återkommande andningsproblem är den främsta dödsorsaken. Med rätt vård överlever mildare fall av typ 1 SMA (står för cirka 10% av alla fall av typ 1 SMA) in i vuxen ålder. Långsiktig överlevnad i typ 1 SMA är otillräckligt bevisad; de senaste framstegen inom andningsstöd tycks dock ha minskat dödligheten.

I obehandlad SMA typ 2 utvecklas sjukdomen långsammare och livslängden reduceras än hos den friska befolkningen. Döden inträffar ofta före 20 års ålder, även om många med SMA överlever till sina föräldrars och morföräldrars ålder. Typ 3 SMA har en normal eller nästan normal livslängd om vårdstandarden uppfylls. Typ 4 SMA hos vuxna orsakar vanligtvis rörelsehinder och påverkar inte livslängden.