Swiers syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling

Vad är Swiers syndrom?

Swiers syndrom - en sällsynt sjukdom som kännetecknas av oförmåga att utveckla könskörtlarna (dvs. testiklar eller äggstockar). Swiers syndrom klassificeras som en utvecklingsstörning, som inkluderar alla störningar där kromosomal, gonadal eller anatomisk sexuell utveckling är onormal. Flickor med sjukdomen har en XY -kromosomkomposition (som hos pojkar) istället för en XX -kromosomkomposition (som hos tjejer). Trots XY -kromosomsammansättningen verkar flickor med Swiers syndrom feminina och har funktionella kvinnliga könsorgan och strukturer, inklusive slidan, livmodern och äggledarna.

Flickor med Swiers syndrom har inga könskörtlar (äggstockar). I stället för könskörtlarna utvecklar kvinnor ”ränder av könskörtlar”, där äggstockarna inte utvecklas ordentligt (aplasi) och ersätts av funktionslöst ärr (fibrös) vävnad. På grund av frånvaro av äggstockar producerar inte tjejer med sjukdomen könshormoner och går inte in i puberteten (om de inte behandlas med hormonersättningsterapi). Swiers syndrom är känt för att orsakas av mutationer i flera olika gener. Detta tillstånd kan uppstå som ett resultat av en ny genmutation, eller det kan ärvas i ett autosomalt dominant, autosomalt recessivt, X-länkat eller Y-kopplat mönster.

tecken och symtom

De flesta med Swiers syndrom upplever inga yttre symtom förrän i tonåren, när de inte börjar menstruera (primär amenorré). I detta skede brukar det konstateras att tjejer saknar äggstockar och därför saknar könshormoner (östrogen eller progesteron) som behövs för att uppnå puberteten. När hormonersättningsterapi börjar har flickor bröstförstoring, axillär och könshår, regelbundet menstruationscykler och andra aspekter av normal utveckling under puberteten.

Kvinnor med tillståndet kan vara långa och har ofta en liten livmoder och en något förstorad klitoris jämfört med de flesta kvinnor. Eftersom kvinnor med Swiers syndrom inte har äggstockar är de ofruktbara. De kan dock bli gravida genom att implantera donatorägg.

Det huvudsakliga medicinska problemet för kvinnor med Swiers syndrom är den ökade risken att utveckla cancer i den underutvecklade gonadala vävnaden. Cirka 30 procent av kvinnorna utvecklar en tumör som uppstår från cellerna som bildar testiklarna eller äggstockarna (gonadaltumör). Den vanligaste gonadala tumören hos kvinnor med Swiers syndrom är gonadoblastom, en godartad (icke-malign) tumör som uteslutande förekommer hos personer med en defekt könskörtlarnas utveckling. Gonadoblastom blir vanligtvis inte cancer och metastaserar inte. Gonadoblastom kan dock vara föregångare till utvecklingen av en malign (cancerös) tumör som t.ex. dysgerminom, som rapporteras vara vanligare hos kvinnor med Swiers syndrom än i allmänhet befolkning.

Gonadala tumörer kan utvecklas i alla åldrar, inklusive barndomen, redan innan en diagnos av Swiers syndrom misstänks.

Orsaker

I de flesta fall av Swiers syndrom är den exakta orsaken till sjukdomen okänd. Forskare tror att abnormiteter eller förändringar (mutationer) i en eller flera gener som är inblandade i normal sexuell differentiering av ett XY -foster orsakar Swiers syndrom.

Gener är DNA -sekvenser som är placerade på en specifik plats på kromosomen och är den huvudsakliga arvsenheten. Gener definierar en särskild egenskap eller egenskap hos en person. Kromosomer som finns i kärnan i mänskliga celler bär genetisk information för varje person. Cellerna i människokroppen har vanligtvis 46 kromosomer. Par mänskliga kromosomer är numrerade 1 till 22 och kallas autosomer. Könskromosomerna betecknas X och Y. Män har vanligtvis en X -kromosom och en Y -kromosom, medan kvinnor vanligtvis har två X -kromosomer.

Hos cirka 15-20 procent av patienterna uppstår Swiers syndrom på grund av mutationer i Y-regiongenen (SRY), bestämning av kön, på Y-kromosomen eller radering av Y-kromosomsegmentet som innehåller genen SRY. Man tror att genen SRY är avgörande för initiering av manlig könsbestämning, vilket orsakar omvandling av odifferentierad gonadalvävnad till testiklar. Frånvaron eller mutationen av denna gen leder till att testiklar inte bildas.

Eftersom bara 15-20 procent av kvinnorna med Swiers syndrom har en genmutation SRYForskarna tror att defekter i samband med andra gener också kan orsaka störningen. Alla dessa gener tros spela en roll för att stimulera testikelutveckling och i slutändan i differentieringen av ett XY -foster till en hane. Mutationer i Karta3K1 är också en vanlig orsak till Swiers syndrom.

Vissa kvinnor med sjukdomen har genmutationer NROB1 på X -kromosomen. Forskare har kopplat andra fall av Swiers syndrom till genmutationer DHHfinns på kromosom 12. Genmutationer DEAH37 har också identifierats som en vanlig orsak. Flera sällsynta fall har associerats med mutationer i genen för steroidogen faktor 1 (SF1 eller NR5A1), Wnt-4-proteingenen (WNT4) och gener CBX2, GATA4 och Wwox. Forskarna tror att ytterligare, ännu oidentifierade gener också kan vara associerade med utvecklingen av Swiers syndrom.

Man tror att vissa fall av sjukdomen inte ärvs, utan snarare är resultatet av en ny genetisk mutation eller abnormitet som uppstår av okända skäl (spontant). Men hos vissa kvinnor på grund av en genmutation SRY det fanns fäder (och några till och med bröder) som också hade SRY -mutationen på Y -kromosomen. Det är inte känt varför fäderna och / eller bröderna inte utvecklade Swiers syndrom i dessa fall. Forskare spekulerar i att andra gener och / eller faktorer i kombination med genmutationen SRY kan vara nödvändigt för utvecklingen av Swiers syndrom hos dessa patienter.

Fall av Swiers syndrom på grund av genmutation NROB1 kan ärvas i ett X-länkat mönster. X-länkade genetiska störningar är störningar som orsakas av en onormal gen på X-kromosomen. Kvinnor har vanligtvis två X -kromosomer, en av X -kromosomerna är "av" och alla gener på den kromosomen är inaktiverade. Kvinnor som har en gen för en sjukdom som finns på en av deras X -kromosomer brukar inte visa symptom på sjukdomen, eftersom X -kromosomen med den onormala genen vanligtvis är avstängd. Men eftersom kvinnor med Swiers syndrom har en XY -kromosomkomposition och inte har en andra X -kromosom, kommer de att visa symptom i samband med en defekt på deras ena X -kromosom.

Enligt den medicinska litteraturen har vissa fall av Swiers syndrom ett autosomalt dominant eller recessivt arv. Mutationer gener WNT4, MAP3K1 eller SF1 (NR5A1) kan ärvas på ett autosomalt dominant sätt. Genmutation DHH kan överföras på ett autosomalt recessivt sätt.

Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en onormal gen behövs för att orsaka en specifik sjukdom. Den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna, eller det kan vara resultatet av en ny mutation (genförändring) hos en drabbad person. Risken att överföra den onormala genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50% vid varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor. Hos vissa människor uppstår sjukdomen på grund av en spontan (ny) genetisk mutation som uppstår i ett ägg eller spermier. I sådana situationer är ärvan inte ärvd från föräldrarna.

Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver två kopior av en onormal gen för samma drag, en från varje förälder. Om en person ärver en normal gen och en gen för sjukdomen, kommer de att bära sjukdomen men är vanligtvis asymptomatiska. Risken för två bärarföräldrar att vidarebefordra den förändrade genen och få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som blir bärare, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.

Alla människor bär 4 till 5 onormala gener. Föräldrar som är nära släktingar (blodsläktingar) är mer benägna än orelaterade föräldrar föräldrar som har samma onormala gen, vilket ökar risken att få barn med en recessiv genetik sjukdom.

Patienter rekommenderas att söka genetisk rådgivning för att få svar på eventuella frågor om de komplexa genetiska faktorerna som är involverade i Swiers syndrom.

Berörda populationer

Swiers syndrom påverkar tjejer med en XY -kromosomkomposition, inga äggstockar, men funktionella kvinnliga organ, inklusive livmodern, äggledarna och slidan. Den exakta frekvensen är okänd. En uppskattning är att incidensen är 1 av 80 000 födda. Enligt en annan uppskattning är förekomsten av sjukdomen (fullständig dysgenes av könskörtlarna) och partiell dysgenes av könskörtlarna i aggregatet 1 fall vid 20000 födda. Genitala abnormiteter uppträder vanligtvis hos cirka 1 av 4500 födda.

Relaterade störningar

Symtomen på följande sjukdomar kan likna de hos Swiers syndrom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos.

• 46, XY kränkning av sexuell utveckling - en sällsynt medfödd sjukdom där människor har en kromosomkomposition på 46, XY, yttre könsorgan som inte är fullt utvecklade och / eller kan ha tecken på båda könen (tvetydiga könsorgan) och onormal testikelbildning (partiell gonadal dysgenes) med minskad spermieproduktion eller frånvaro. Hos vissa människor kan urinöppningen vara på undersidan av penis (hypospadier) med en nedåtgående krökning av penis. Vissa patienter kan ha en fullständig frånvaro av Müller -strukturer (slida, livmoder och äggledare) till ett fullt utvecklat livmoder och äggledare. Individer med 46, XY DSD löper större risk än den allmänna befolkningen att utveckla gonadala tumörer som gonadoblastom eller dysgerminom.
• Störningar i sexuell utveckling tillhör gruppen medfödda sjukdomar där utvecklingen av ett onormalt kromosomalt, gonadalt eller anatomiskt kön är atypiskt. Symtomen på dessa tillstånd kan variera mycket, men kan inkludera tvetydiga könsorgan, kvinnliga könsorgan med en förstorad klitoris, manliga könsorgan med oförstörda testiklar, mikropenis, felaktig placering av urinöppningen på undersidan av penis (hypospadier), samt en defekt i den del av embryot som utvecklas till den nedre bukväggen (cloaca), vilket potentiellt utsätter den nedre delen av buken och närliggande strukturer som urinröret, urinblåsan och tarmarna (cloacal exstrofi). Denna grupp av störningar inkluderar total eller partiell okänslighet för androgener, 5-alfa reduktasbrist, medfödd adrenal hyperplasi, ovotestikularny kränkning av sexuell utveckling (tidigare sann hermafroditism) och andra störningar. Orsakerna till dessa störningar är olika.

Diagnostik

Diagnosen Swiers syndrom ställs på grundval av en grundlig klinisk undersökning, en detaljerad historia av patienten, identifiera karakteristiska tecken (till exempel frånvaro av menstruation, gonadala ränder) och olika tester, inklusive kromosomala analys. Till exempel kan en speciell teknik som kallas fluorescens in situ hybridisering (FISH) användas för att bestämma karyotypen för en person. En karyotyp är en visuell representation av en persons kromosomkomposition (dvs. 46 kromosomer i en cell). Dessa 46 kromosomer delas upp i 22 matchade par (i varje par kommer en kromosom från fadern och den andra från modern). Könskromosomerna betraktas som ett separat par, XX eller XY. Diagnosen Swiers syndrom ställs vanligtvis när unga människor testas för försenad pubertet.

Molekylär genetisk testning kan avgöra om en av de specifika genmutationerna associerade med Swiers syndrom finns i en drabbad person.

Utvärdering av offrets närmaste familj kan hjälpa till att avgöra om sjukdomen är sporadisk eller ärvd i den familjen.

Standardbehandlingar

Att behandla Swiers syndrom kan kräva ett samordnat team av specialister. Barnläkare, barnendokrinologer, genetiker, urologer eller gynekologer, psykologer eller psykiatriker, socialarbetare och andra vårdgivare kan behöva planera systematiskt och omfattande behandling för ett affektivt barn.

Swiers syndrom behandlas med hormonersättningsterapi, inklusive östrogen och progesteronersättning, som vanligtvis startas vid puberteten. Förutom att hjälpa till med normal utveckling av sekundära könsegenskaper kan hormonersättningsterapi också hjälpa till att förhindra benförlust och gallring (osteoporos) vid en senare ålder.

Randiga könskörtlar avlägsnas vanligtvis med kirurgi eftersom de sätter patienter på en ökad risk att utveckla gonadala tumörer.

Personer med SF1 -mutationer kan ha binjureinsufficiens. Detta bör undersökas och behandlas, om sådant finns.

Genetisk rådgivning rekommenderas för patienter och deras familjer. Andra behandlingar är symtomatiska och stödjande.

Även om kvinnor med sjukdomen är ofruktbara kan de bli gravida och bära en bebis från donerade ägg.