Werdnig-Hoffmanns sjukdom: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är Werdnig-Hoffmanns sjukdom?

Werdnig-Hoffmanns sjukdom Är typ 1 spinal muskelatrofi (typ 1 SMA). Spinal muskelatrofi kännetecknas av degeneration av nervceller (motoriska kärnor) i den lägsta delen av hjärnan (nedre hjärnstammen) och vissa motoriska nervceller i ryggmärgen (främre hornceller), vilket leder till muskelsvaghet i bålen och muskler i lemmarna i början, följt av svårigheter att tugga, svälja och andas. Motorneuroner är nervceller som överför nervimpulser från ryggmärgen eller hjärnan (centrala nervsystemet) till muskel- eller körtelvävnad.

Cirka 80 procent av personer med SMA har svår SMA (dvs. Werdnig-Hoffmanns sjukdom eller SMA 1). Spädbarn med Werdnig-Hoffmanns sjukdom upplever svår svaghet före 6 månaders ålder och kan inte sitta själva när de placeras. Muskelsvaghet, brist på motorisk utveckling och låg muskeltonus är de viktigaste kliniska manifestationerna av typ 1 SMA. Spädbarn med den mest allvarliga prognosen har problem med att suga eller svälja. Vissa människor upplever diafragmatisk (buk) andning under de första månaderna av livet. Buken andas uppstår när buken sticker ut framåt vid inandning. Vanligtvis expanderar bröstkorgen under inandning när interkostala muskler (musklerna mellan revbenen) expanderar under inandning. Abdominal andning uppstår när de intercostala musklerna är svaga och membranmuskeln ansvarar för inandning. Membrans rörelse (musklerna mellan bröstet och buken) expanderar, vilket får buken att röra sig under inhalationscykeln. Ryckningar i tungan (fascikulationer) är vanliga. Kognitiv utveckling är normal. De flesta drabbade barn dör före 2 års ålder, men överlevnad kan bero på graden av andningsfunktion och andningsstöd.

De olika undertyperna, SMA 0–4, beror på åldern vid symtomdebut och sjukdomens förlopp och progression. SMA är ett kontinuum eller spektrum av sjukdomar med lindrigt till svårt slut. Patienter med SMA 0 är mycket svaga vid födseln, kräver omedelbar mekanisk ventilation och kan aldrig andas på egen hand. Werdnig-Hoffmanns sjukdom, även känd som typ 1 spinal muskelatrofi (SMA 1) eller akut spinal muskelatrofi, avser personer som utvecklar symtom före 6 års ålder månader. Patienter med SMA 2 uppvisar symtom före 1 års ålder, kan sitta, men aldrig gå. Patienter med SMA 3 (Kugelberg-Welander sjukdom) uppvisar symtom efter 1 år och kan gå under en period tills de tappar motorisk förmåga. Patienter med SMA typ 4 kommer inte att utveckla symtom förrän mycket tidigare än 10 år.

Alla ryggradsmuskulära atrofier ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Molekylär genetisk testning har visat att alla typer av autosomalt recessivt SMA orsakas av abnormiteter eller fel (mutationer) i genen SMN1 (från engelska. Överlevnad av motorneuron 1, vilket betyder överlevnadsmotorneuron 1) på kromosom 5.

tecken och symtom

Symptom och progression av typ 1 SMA eller Werdnig-Hoffmanns sjukdom varierar från person till person. Sjuka barn är svaga upp till 6 månaders ålder. Tidiga tecken inkluderar allmän muskelsvaghet, minskad muskelton (hypotoni) vilket resulterar i "slöhet", onormal flexibilitet (hypermobilitet) i lederna, brist på senreflexer, ryckningar (fascikulation) i tungan, groda med höfter och böjda knän isär (avsatta), samt alert (alarmerande) se. Ansiktsmusklerna påverkas inte från början. Mental utveckling är vanligtvis normal. Vanligtvis kontrollerar barnet inte huvudet, kan inte välta och kan inte sitta eller stå. Dessutom kan barn med SMA ha svårt att suga, svälja och andas; ökad känslighet för luftvägsinfektioner eller andra komplikationer som kan leda till potentiellt livshotande abnormiteter under de första månaderna eller åren av livet.

Spädbarn som verkar utveckla normal muskelsvaghet i flera månader innan sjukdomen börjar, kan utvecklas långsammare. Musklerna i nedre extremiteterna påverkas oproportionerligt mycket. När sjukdomen fortskrider kan minskad muskelton och svaghet gradvis sprids och påverkar nästan alla frivilliga muskler, med undantag för vissa muskler, kontrollera ögonrörelser.

Progressionshastigheten för Werdnig-Hoffmans sjukdom varierar. Andningssvårigheter kan utvecklas under flera månader (dyspné) och förstoppning. Barnet kanske inte kan svälja. Andningsbesvär kan uppstå eller mat som kommer in i lungorna (aspiration) kan orsaka kvävning. De flesta drabbade barn dör före 2 års ålder, men överlevnad kan bero på graden av andningsfunktion.

Orsaker

Alla former av ryggradsmuskulär atrofi orsakas av genmutationer SMN1 (från engelska. Överlevnad av motorneuron 1, vilket betyder överlevnadsmotorneuron 1) vid kromosomal locus 5q11-q13. Den andra genen, känd som genen SMN2 (överlevnad motorneuron 2), spelar en roll i utvecklingen av SMA. Gen SMN2 är bredvid genen SMN1 på kromosom 5. Även om SMA orsakar genmutationer SMN1, bevis erhölls att SMN2 påverkar sjukdomens svårighetsgrad människor med många kopior av genen SMN2tenderar att ha en mildare form av spinal muskelatrofi.

Kromosomer som finns i kärnan i mänskliga celler bär dess genetiska information. Cellerna i människokroppen har vanligtvis 46 kromosomer. Par mänskliga kromosomer är numrerade 1 till 22, och könskromosomerna är märkta X och Y. Män har en X- och en Y -kromosom, medan kvinnor har två X -kromosomer. Varje kromosom har en kort arm, indikerad med bokstaven "p", och en lång arm, indikerad med bokstaven "q". Kromosomer är vidare indelade i många numrerade band. Till exempel hänvisar "kromosomal locus 5q11-q13" till band 11-13 på kromosoms 5 långa arm. De numrerade ränderna anger platsen för de tusentals gener som finns på varje kromosom.

Genetiska sjukdomar definieras av en kombination av gener för ett visst drag som finns på kromosomer mottagna från fadern och modern. Alla SMA ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. Recessiva genetiska störningar uppstår när en person ärver samma onormala gen för samma drag från varje förälder. Om en person får en normal gen och en gen för sjukdomen kommer han att vara bärare av sjukdomen, men vanligtvis asymptomatisk. Risken för två bärarföräldrar att överföra den defekta genen och därför få ett sjukt barn är 25% för varje graviditet. Risken för att få ett barn som är bärare av sjukdomen, liksom föräldrarna, är 50% för varje graviditet. Sannolikheten för att ett barn kommer att få normala gener från båda föräldrarna och vara genetiskt normalt för denna egenskap är 25%.

Föräldrarna till flera personer med Werdnig-Hoffmanns sjukdom var nära släktingar. Alla människor bär 4-5 onormala gener. Det är mer sannolikt att föräldrar som är otrogna föräldrar har samma onormala gen, vilket ökar risken att få barn med en recessiv genetisk störning.

Den specifika bakomliggande orsaken till Werdnig-Hoffmanns sjukdom är okänd. I SMA, gener SMN1 och SMN2 producerar (kodar) ett protein som är nödvändigt för motorneurons funktion. Mutation SMN1 får en gen att producera ett defekt protein som inte kan utföra sin funktion. Man tror att genen SMN2 producerar ett delvis effektivt protein som motorneuroner behöver för att fungera. Det är därför människor med många kopior SMN2 har en lättare form av SMA.

Ytterligare gener kan påverka utvecklingen av SMA. Genborttagning NAIP (ett protein som hämmar neuronal apoptos), som ligger nära genen SMNkan också vara associerad med SMA. Fler patienter med Werdnig-Hoffmanns sjukdom (SMA typ 1) har raderingar NAIP. Vissa forskare föreslår att genförlust NAIP och / eller olika genmutationer SMN kan spela en roll för att påverka sjukdomens svårighetsgrad. Vissa forskare påpekar också att andra genetiska faktorer kan bidra till den variabla kliniska presentationen av sjukdomen.

Berörda populationer

Werdnig-Hoffmanns sjukdom är en sällsynt sjukdom som drabbar män och kvinnor lika mycket. Uppskattad förekomst av alla typer muskelatrofi ryggraden är 4-7,8 per 100 000 levande födda. Cirka 80% av patienterna med SMA har en Werdnig-Hoffmann-form.

Symptomatiska störningar

Symtomen på följande sjukdomar kan likna dem vid Werdnig-Hoffmanns sjukdom. Jämförelser kan vara användbara för differentialdiagnos:

• Prader-Willis syndrom - en sällsynt genetisk störning som kännetecknas av minskad muskelton (hypotoni), matningssvårigheter och oförmåga att växa och gå upp i vikt (oförmåga att utvecklas) barndom; kort statur; genitala avvikelser; utvecklingsstörd. Dessutom kan patienter utveckla övervikt (fetma), särskilt i kroppens nedre delar (t.ex. underlivet, låren, skinkorna). Progressiv fetma uppstår till följd av otillräcklig fysisk aktivitet och överdrivet matintag, vilket kan vara förknippat med brist på känslor av tillfredsställelse (mättnad) efter att ha avslutat en måltid, matobsessioner, ovanliga matritualer och matvanor som orsakar hetsätning. Personer med Prader-Willis syndrom kan också ha ett distinkt ansiktsutseende på grund av vissa funktioner, inklusive mandelformade ögon, en tunn överläpp och fulla kinder. Diagnos sker genom kromosomal analys.
• Pompes sjukdom - ärftlig metabolisk störning orsakad av fullständig eller partiell brist på enzymet syra alfa-glukosidas. Denna enzymbrist gör att ett överskott av glykogen ackumuleras i lysosomerna hos många celltyper, men främst i muskelceller, inklusive hjärtmuskelceller. Pompes sjukdom är en enda sjukdomskontinuum med en varierande progression. Infantilformen kännetecknas av svår muskelsvaghet och onormalt minskad muskelton (hypotoni) och uppträder vanligtvis under de första månaderna av livet. Ytterligare avvikelser kan innefatta förstoring av hjärtat (kardiomegali), lever (hepatomegali) och / eller språk (makroglossi). Progressiv hjärtsvikt orsakar vanligtvis livshotande komplikationer mellan 12 och 18 månaders ålder. Spädbarnsformen börjar vanligtvis i spädbarn eller tidig barndom. Graden av organskador kan variera från person till person; dock är skelettmuskelsvaghet vanligtvis närvarande med minimal hjärtinblandning. Behandling för Pompes sjukdom finns.
• Medfödd muskeldystrofi (AMD) är en allmän term för en grupp genetiska muskelsjukdomar som uppstår vid födseln (medfödd) eller tidig barndom och visar liknande fynd vid mikroskopisk undersökning muskelvävnad. Medfödd muskeldystrofi kännetecknas vanligtvis av minskad muskelton (hypotoni); progressiv svaghet och muskeldegeneration (atrofi); Onormalt fixerade leder, som uppstår när vävnaden tjocknar och förkortas, till exempel muskelfibrer, vilket orsakar deformationer och begränsar rörelsen i det drabbade området (kontrakturer); och förseningar med att nå grundläggande motoriska färdigheter som att sitta eller stå utan hjälp. Vissa former av AMD kan vara associerade med strukturella defekter i hjärnan och möjligen mental retardation. Svårighetsgraden, specifika symptom och progression av dessa störningar varierar mycket. Nästan alla kända former av AMD ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.
• Medfödda myopatier - en grupp muskelsjukdomar (myopatier) som förekommer vid födseln (medfödd). Dessa störningar kännetecknas av muskelsvaghet, förlust av muskelton (hypotoni), minskade reflexer och fördröjning i att nå motoriska milstolpar (t.ex. promenader). Under vissa tillstånd utvecklas muskelsvaghet och kan leda till livshotande komplikationer. Denna grupp av störningar inkluderar central kärnsjukdom, nemalin myopati central kärna, myopati med hyalinkroppar, central nukleär myopati, medfödd strukturell myopati med en oproportion av muskelfibretyper. Medfödda myopatier uppträder vanligtvis under den nyfödda (neonatala) perioden, men kan dyka upp mycket senare, även i vuxen ålder. I de flesta fall är arv av dessa störningar antingen autosomalt recessivt eller autosomalt dominant. Diagnosen ställs genom mikroskopisk undersökning av muskelvävnad.

Ytterligare störningar ingår i differentialdiagnosen av muskelatrofi i ryggraden, inklusive multipel medfödd artrogrypos, adrenoleukodystrofioch medfödd myasthenia gravis.

Diagnostik

Diagnosen SMA kan misstänkas baserat på en detaljerad historia av patienten, noggrann klinisk undersökning och identifiering av karakteristiska tecken. Diagnosen kan bekräftas genom molekylär genetisk testning, som kan avgöra om det finns en mutation i en gen SMN. SMA orsakas av partiell eller fullständig förlust av en gen SMNoch hos cirka 95 procent av de drabbade patienterna finns deletioner av båda kopiorna av en viss del (exon 7 eller exon 8) av genen. Cirka 5 procent av de drabbade kommer att ta bort en exon 7 i en kopia av genen SMN och en annan mutation i en annan kopia av genen SMN.

Innan molekylär testning blev tillgänglig användes electroneuromyography för diagnos. (neurofysiologisk undersökning av muskler) och mikroskopisk undersökning av prover av påverkad muskelvävnad (biopsi).

Testar media SMA gen är en molekylär genetisk studie, eller DNA -diagnostik, i vilken antalet kopior av en gen bestäms SMNdär exonerna 7 och 8 är närvarande.

Standardbehandlingar

Det finns ingen medicin som kan bota Werdnig-Hoffmanns sjukdom. Behandlingen riktar sig mot specifika symptom som finns hos varje patient. Ett team av specialister kan behövas för behandling.

Nusinersen är en antisense-oligonukleotid som är inriktad på överlevnad av motorneuron-2 (SMN2) och är FDA-godkänd för behandling av SMA hos vuxna och barn. Det administreras intratekalt. Det ökar inkluderingen av exon 7 i messenger -ribonukleinsyran SMN2 (mRNA) och främjar produktionen av SMN-proteinet i full längd.

- Stödjande behandling.

Läkemedel som ofta används för att förbättra symtomen inkluderar fenylbutyrat, valproinsyra, albuterol och hydroxyurea. Tyvärr har kliniska prövningar inte visat några säkra bevis på att dessa läkemedel förhindrar sjukdomsprogression. Behandlingen syftar till att kontrollera symtomen. Symtomatisk behandling syftar till att stödja utfodring, andning och motorisk svaghet.

Matningsproblem.

Spädbarn har ofta svårt att mata och kan ha undernäring eller aspirationspneumoni orsakad av svårigheter att svälja. Perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slang kan hjälpa till med näring.

Andningsproblem.

Barn kan behöva icke-invasivt ventilatorstöd tidigt eftersom sjukdomen påverkar andningsmusklerna. När symtomen förvärras kan de behöva trakeostomi och mekanisk ventilation.

Motorisk svaghet.

Sjukgymnastik och arbetsterapi kan hjälpa till att stretcha, stärka musklerna och minimera kontrakturer. Kirurgiska ingrepp och tandställning kan vara till hjälp vid skolios.

Prognos

Prognosen för Werdnig-Hoffmanns sjukdom är mycket dålig. Sjukdomen manifesterar sig före 6 månaders ålder och är en progressiv muskelsjukdom som ofta leder till tidig död. De flesta patienter dör i förtid, antingen i spädbarn eller tidig barndom, ofta vid 2 års ålder. Det är den vanligaste genetiska orsaken till spädbarnsdödlighet.

Komplikationer

• Ortopediska komplikationer uppstår ofta från hypotoni, muskelsvaghet och slöseri. Ofta observerad skolios, ledkontrakturer, ankylos. Fysisk och arbetsterapi, ortopedisk kirurgi och hängslen kan hjälpa till att hantera dessa symtom.
• Strävan lunginflammation kan utvecklas mot bakgrund av bulbar förlamning.
• Undernäring är en vanlig komplikation som är sekundär till sväljsvårigheter.