Battens sjukdom: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är Battens sjukdom?

Battens sjukdom Är det generiska namnet på en bred klass av sällsynta, dödliga ärftliga sjukdomar i nervsystemet, även känd som neuronal ceroid lipofuscinos (NCL). I dessa sjukdomar utlöser en defekt i en viss gen en kaskad av problem som stör cellens förmåga att bearbeta vissa molekyler. Sjukdomen har flera former som delar samma egenskaper och symtom, men skiljer sig åt i svårighetsgrad och ålder när symtomen bara börjar dyka upp. Varje form orsakas av en mutation i en gen. Även om "Battens sjukdom" ursprungligen hänvisade specifikt till ung NCL, används termen Battens sjukdom alltmer för att beskriva alla former av NCL.

De flesta former av Battens sjukdom / NCL börjar vanligtvis i barndomen. Barn med sjukdomen verkar ofta friska och utvecklas normalt innan de utvecklar symtom. Barn med infantil eller sen infantil form utvecklar vanligtvis symtom tidigare än vid 1 års ålder. Vanliga symptom på de flesta former inkluderar synförlust, anfall, fördröjning och eventuell förlust av tidigare förvärvade färdigheter.

demens och onormala rörelser. När sjukdomen fortskrider kan barn utveckla ett eller flera symptom, inklusive förändringar i personlighet och beteende, klumpighet, inlärningssvårigheter, dålig koncentration, förvirring, ångest, sömnsvårigheter, ofrivillig och långsam rörelse. Med tiden kan drabbade barn drabbas av förvärrade anfall och progressiv förlust av språk, tal, intellektuell förmåga (demens) och motorik. Som ett resultat blir barn med Battens sjukdom blinda, rullstolsbundna, sängliggande, oförmögna att kommunicera och förlorar alla kognitiva funktioner. Neuronal ceroid lipofuscinos är obotlig, men en form (NCL2 -sjukdom) har godkänts av US Food and Drug Administration (FDA). Avsnittet "Behandling").

Barn med alla former av Battens sjukdom har en betydligt kortare livslängd. Generellt beror den ökade risken för tidig död på sjukdomsformen och barnets ålder vid tidpunkten för uppkomsten. Barn med spädbarn Battens sjukdom dör i förtid, ofta i tidig barndom, medan barn med mer avancerade former kan leva in i tonåren och 30 år. Om sjukdomen utvecklas i vuxen ålder är symtomen vanligtvis mildare och påverkar kanske inte livslängden.

Orsaker

Battens sjukdom är en ärftlig genetisk störning som verkar påverka funktionen hos små kroppar inuti celler som kallas lysosomer. Lysosomer är cellens ”papperskorg” och bryter regelbundet ned avfall, proteiner och naturligt förekommande fettföreningar som kallas lipider, till mindre komponenter som kan kastas ut ur cellen, eller återvinna. Lipider inkluderar fettsyror, oljor, vaxer och steroler. Vid Battens sjukdom / NCL producerar inte muterade gener den erforderliga mängden proteiner som är viktiga för lysosomal funktion. Varje gen (representerar en form av sjukdom) ger information om ett särskilt protein, som i sin tur är defekt och inte produceras. Dessa proteiner är viktiga för att hjärnceller (neuroner) och andra celler ska fungera effektivt. Brist på funktionellt protein orsakar en onormal ackumulering av "skräp" -material i lysosomerna, liksom ett onormalt ackumulering av en rest som kallas lipofuscin, som förekommer naturligt som en del av lysosomal nedbrytning lipider. Det är inte känt om lipofuscin i sig är giftigt, eller om dess ackumulering är en markör för nedsatt lysosomal funktion.

Arv

Människor har vanligtvis två kopior av samma gen i sina celler, en från sin far och en från sin mamma. Detta innebär att celler i vissa fall har ett "backup" -system om bara en kopia krävs för att cellen ska fungera korrekt. Battens sjukdom uppstår när båda kopiorna (en från varje förälder) av en viss gen för sjukdomen är defekta. Detta kallas en autosomal recessiv störning. Personer som bara har en defekt kopia (bärare) utvecklar inte symtom och är vanligtvis inte medvetna om sitt bärartillstånd. Ett sällsynt undantag kan vara för vuxna med NCL (se. Nedan).

Om båda föräldrarna bär samma defekta gen som orsakar NCL är chansen att få ett barn med tillståndet 1 av 4 under varje graviditet. Samtidigt, under varje graviditet, finns det 50 procents chans att barnet bara ärver ett exemplar. defekt gen, vilket kommer att göra barnet till en "bärare" precis som föräldern, eftersom den normala kopian ärvs från den andra förälder. Bärare lider oftast inte av sjukdomen, men kan vidarebefordra den onormala genen till sina barn på samma sätt som de ärvde den från sina föräldrar. Slutligen är chansen att ett barn ärver två helt normala gener 1 av 4.

Risk för någon form av Battens sjukdom är barn vars föräldrar har Battens sjukdom och barn, föräldrar som är bärare av NCL -genen som orsakar sjukdom, men som inte har någon allvarlig sjukdom, om inte alls lida.

Hos vuxna kan NCL / Kufa B -sjukdom ärvas som en autosomal recessiv störning eller, mindre vanligt, som en autosomal dominant sjukdom. Vid autosomalt dominant arv utvecklas sjukdomen hos alla som ärver den defekta genen för sjukdomen, även om de har ärvt en normal kopia.

Hur klassificeras formerna för Battens sjukdom och NCL?

NCL -störningar klassificeras av genen som orsakar sjukdomen, även om de ibland beskrivs av barnets ålder vid tidpunkten för symtomen. Varje gen kallas CLN (från engelska. ceroid lipofuscinosis, neuronal) och har en nummerbeteckning som en undertyp. På grund av olika genmutationer varierar tecken och symtom i svårighetsgrad och framsteg i olika takt. Störningarna inkluderar vanligtvis en kombination av synförlust, epilepsi och demens. Några former av NCL:

- Sjukdom CLN1, infantil debut.

Gen CLN1, som finns på kromosom 1, styr produktionen av ett enzym som kallas palmitoylproteintiosteras 1 (PPT1). (En kromosom är en trådliknande struktur som innehåller all nödvändig genetisk information och ligger inne i kärnan i de flesta mänskliga celler.) PPT1 -proteinbrist eller dålig prestanda leder till onormal ackumulering av lipider och proteiner. I den klassiska barndomsformen uppträder symtomen före 1 års ålder och utvecklas snabbt. Utvecklingskunskaper som att stå, gå och tala uppnås inte eller försvinner gradvis. Barn får ofta anfall vid 2 års ålder och blir så småningom blinda. Vid 3 års ålder kan barn bli helt beroende av sina vårdgivare, och vissa kan behöva ett rör för att mata. De flesta patienter dör i tidig och mitten barndom.

- CLN1 -sjukdom, ungdomsdebut.

Hos vissa barn med CLN1 -avvikelser utvecklas sjukdomen efter spädbarn - runt 5 eller 6 års ålder - och sjukdomen utvecklas långsammare. Sjuka barn kan leva in i tonåren. Andra kanske inte visar symtom förrän i tonåren, och patienter kan överleva till vuxen ålder.

- CLN2 -sjukdom, sen infantil debut.

Gen CLN2, som finns på kromosom 11, producerar ett enzym som kallas tripeptidylpeptidas 1 som bryter ner proteiner. Enzymet är inte tillräckligt aktivt vid CLN2 -sjukdom. Utvecklingsfördröjningen börjar vid ungefär 2 års ålder. Barn utvecklar anfall och förlorar gradvis sin förmåga att gå och tala. Kort ofrivillig ryckning av en muskel eller muskelgrupp (kallad myoklonisk ryckning) börjar vanligtvis mellan 4 och 5 år. Vid 6 års ålder är de flesta spädbarn helt beroende av sina vårdgivare och många behöver ett rör för att mata. De flesta barn med CLN2 -sjukdom dör mellan 6 och 12 år.

- CLN2 -sjukdom, sen debut.

Hos vissa barn med CLN2 -abnormiteter utvecklas sjukdomen senare i barndomen - runt 6 eller 7 års ålder - och sjukdomen utvecklas långsammare. Med den senare manifestationen av CLN2 -sjukdomen, förlust av koordination (ataxi) kan vara det första symptomet. Sjuka barn kan leva in i tonåren.

- CLN3-sjukdom, ungdomsdebut (ålder 4-7 år).

Sjukdomen orsakas av en mutation i CLN3 en gen som finns på kromosom 16. Genen styr produktionen av ett protein som kallas batenin, som finns i cellmembranen. De flesta barn med CLN3 -sjukdom saknar en del av genen, vilket i sin tur resulterar i en oförmåga att göra protein. Snabb progressiv synförlust börjar mellan 4 och 7 år. Barn utvecklar inlärnings- och beteendeproblem, liksom en långsam nedgång i kognitiv funktion (demens), och sedan börjar anfall runt 10 -års ålder. Under tonåren utvecklar barn med CLN3 -sjukdom långsamma rörelser, stelhet och förlust av balans (även kallad parkinsonism). Patienter har svårigheter med tal och språk. När de åldras blir barn och ungdomar mer och mer beroende av sina vårdgivare. De flesta barn med mutationen CLN3 dör vid 15-30 års ålder.

- CLN4 -sjukdom, debut hos vuxna.

Även känd som Kufs -typ B, börjar denna mycket sällsynta form vanligtvis i tidig vuxen ålder (vanligtvis runt 30 års ålder) och orsakar rörelseproblem och tidig demens. Symtomen utvecklas långsamt och CLN4 -sjukdomen orsakar inte blindhet. Störningen beror på mutationer i en gen DNAJC5 på kromosom 20. Dödsåldern varierar mellan drabbade individer.

- Sjukdom CLN5, variant med sen infantil debut.

Denna sjukdom orsakas av problem med ett lysosomalt protein som kallas CLN5, vars funktion är okänd. Gen CLN5 finns på kromosom 13. Under de första åren av livet utvecklas barn normalt innan de börjar tappa färdigheter och utvecklar beteendeproblem. Kramper och myokloniska ryckningar börjar vanligtvis mellan 6 och 13 år. Synen försämras och förloras så småningom. Barn har inlärningsproblem, problem med koncentration och minne. Vissa kan behöva ett matningsrör. De flesta barn med mutationer CLN5 lever in i sen barndom eller tonår.

- CLN6 -sjukdom, sen infantil debut -variant.

Gen CLN6, som ligger på kromosom 15, styr produktionen av CLN6 -proteinet, även kallat linklin. Protein finns i cellmembranen (främst i en struktur som kallas endoplasmatisk retikulum). Dess funktion är odefinierad. Symtom hos barn varierar men uppträder vanligtvis efter de första åren av livet och inkluderar utvecklingsförseningar, beteendeförändringar och epilepsi. Barn förlorar sin gång-, lek- och talekunskap med tiden. De utvecklar också myokloniska ryckningar, sömnproblem och synförlust. De flesta barn med CNL6 -mutationen dör i sen barndom eller tidig ungdom.

- Sjukdom CLN6, vuxen debut.

Även känd som typ A Kufs sjukdom, denna form av CLN6 -sjukdom visar tecken i tidig vuxen ålder, inklusive epilepsi, funktionshinder kontrollera musklerna i armar och ben (vilket leder till bristande balans eller koordination eller problem med promenader) och en långsam men progressiv nedgång kognitiva funktioner.

- SjukdomCLN7, variant på sena spädbarn.

Denna sjukdom orsakas av mutationer i genen CLN7ligger på kromosom 4, som producerar MFSD8 -proteinet, en medlem av en familj av proteiner som kallas superfamilj av nyckelförmedlare. Denna superfamilj är involverad i transport av ämnen över cellmembran. Som med alla former av Battens sjukdom resulterar en genfel i otillräcklig proteinproduktion. Utvecklingsförseningar börjar efter några år hos ett normalt utvecklande barn. Barn utvecklar vanligtvis epilepsi mellan 3 och 7 år, tillsammans med sömnproblem och myokloniska ryckningar. Barn börjar förlora förmågan att gå, leka och tala när sjukdomen fortskrider, med en snabb progression av symtom som ses mellan 9 och 11 år. De flesta barn med denna störning lever in i sen barndom eller tonår.

- Sjukdom CLN8 med epilepsi och progressiv psykisk retardationsstörning (EIPPD).

CLN8 genen orsakar epilepsi med progressiv nedgång i mental funktion. En gen på kromosom 8 kodar för ett protein, även kallat CLN8, som finns i cellmembran - främst i det endoplasmatiska retikulumet (en del av mekanismen för avfallshantering celler). Proteinfunktion har inte fastställts. Symtomen börjar dyka upp mellan 5 och 10 år och inkluderar epilepsi, kognitiv nedgång och beteendeförändringar. Efter tonåren blir anfall vanligtvis mycket intermittenta. Vissa människor upplever förlust av tal. Patienter kan leva till vuxen ålder. En mycket sällsynt form av sjukdomen kallas ibland norra epilepsisyndrom, eftersom den förekommer i vissa familjer i samma område i Finland.

- CLN8-sjukdom, sen debut-variant.

Barn mellan 2 och 7 år utvecklar symtom som inkluderar synförlust, kognitiva problem, obalans, myokloniska ryckningar och beteendeförändringar. Barn vid 10 års ålder utvecklar behandlingsresistent epilepsi och en markant förlust av kognitiva färdigheter. Många barn tappar förmågan att gå eller stå utan hjälp. Medellivslängd är okänd; några barn överlevde till det andra decenniet av livet.

- Sjukdom CLN10.

Detta är en mycket sällsynt sjukdom som orsakas av en mutation i genen CTSDligger på kromosom 11, som producerar ett protein som kallas katepsin D. Cathepsin D är ett enzym som bryter ner andra proteiner i lysosomen. Sjukdomen börjar vanligtvis strax efter födseln, även om den kan inträffa senare i barndomen eller i vuxen ålder. Vissa barn har mikrocefali, ett onormalt litet huvud med en minskad hjärnstorlek.

• Med medfödda anfall kan anfall inträffa före födseln, men är svåra att skilja från normala babyrörelser. Efter födseln kan barn få anfall som inte svarar på behandling, andningsproblem som kan utvecklas till andningssvikt och obstruktiv sömnapné. Barnet kan dö strax efter födseln eller under de första veckorna av livet.
• Den sena infantila formen av sjukdomen kännetecknas av ett senare symtomuppträdande och en långsammare utveckling av sjukdomen. När barn åldras utvecklar barn anfall och progressiva problem med syn, balans och intellektuella färdigheter. Patienter kan också ha problem med koordination av muskelrörelser och problem med gång (ataxi), samt mycket stela muskler (spasticitet). Barn med sjukdomen dör ofta tidigt i barndomen.

Epidemiologi

Det är inte känt hur många människor som har Battens sjukdom, men vissa uppskattningar sätter förekomsten så hög som 1 av 12 500 i vissa populationer. Många andra människor kan vara bärare (se. nedan) en defekt gen som kan orsaka någon av Battens sjukdom. Även om Battens sjukdom är sällsynt, är barndomsdebut varianter de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna i barndomen. Ibland förekommer Battens sjukdom hos mer än en person i familjer med de defekta generna.

Diagnostik

Efter individ- och familjehistoria och neurologisk undersökning kan flera tester användas för att diagnostisera Battens sjukdom och annan neuronal ceroid lipofuscinos. För närvarande ställs de flesta diagnoser av Battens sjukdom genom genetisk testning. Möjliga diagnostiska tester inkluderar:

• DNA -analys / genetisk testning kan bekräfta förekomsten av en muterad gen som orsakar neuronal ceroid lipofuscinos, och kan också användas för prenatal (före födelse) diagnos av denna sjukdom. Allt fler NCL -gener ingår i kommersiellt tillgängliga epilepsi -genetiska paneler som testar flera gener samtidigt.
• Mätning av enzymaktivitet kan användas för att bekräfta eller utesluta CLN1- och CLN2 -sjukdomar.
• Blod- eller urintest kan identifiera abnormiteter som kan indikera Battens sjukdom. Till exempel finns förhöjda halter av en kemikalie som kallas dolichol i urinen hos många människor med NCL, och närvaron av onormala vita blodkroppar som innehåller hål eller hålrum, kallade vakuolerade lymfocyter, är vanliga för vissa mutationer sjukdomar.
• Hud- eller vävnadsprover kan visa distinkta former som bildas genom ackumulering av lipofuscin - vissa ser ut som halvmånar och andra som fingeravtryck när de ses under ett speciellt mikroskop. Lipofusciner blir också gröngula när de ses under ett mikroskop under ultraviolett ljus.
• Elektroencefalogram (EEG) övervakar hjärnaktiviteten med hjälp av elektroder som placeras i hårbotten. Mönster i hjärnans elektriska aktivitet tyder på att patienten har epilepsi och några mönster, tillsammans med testresultat och sjukdomshistoria, kan starkt indikera en specifik typ av sjukdom Batten.
• Elektriska ögonundersökningarsom inkluderar visuellt framkallade svar (som mäter den elektriska aktiviteten i hjärnan som genereras av syn) och ett elektroretinogram (används för att upptäcka avvikelser i näthinnan) kan avslöja olika ögonproblem i samband med flera NTSL. Den gröngula färgen på lipofuscin kan ibland bestämmas genom att undersöka ögats baksida. Dessa är nu mindre vanliga eftersom de flesta diagnoser kan ställas med DNA -testning.
• Diagnostisk avbildning med hjälp av datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRI) kan hjälpa läkare att hitta förändringar i hjärnans utseende.

Standardbehandlingar

Ingen specifik behandling är känd för att vända symptomen på någon form av Battens sjukdom. År 2017 godkände FDA enzymersättningsterapi för behandling av en CLN2 -sjukdom (TTP1 -brist) som kallas cerliponas alfa (Brineira®), som har visat sig bromsa eller stoppa utvecklingen symptom. Det finns ingen behandling som kan bromsa eller stoppa utvecklingen av sjukdomen vid annan neuronal ceroid lipofuscinos.

Beslag kan ibland minskas eller kontrolleras med läkemedel mot anfall. Andra mediciner finns tillgängliga för att behandla ångest. depression, parkinsonism (stelhet och svårigheter att gå / utföra uppgifter) och spasticitet (muskelstelhet). Ytterligare medicinska problem kan behandlas på lämpligt sätt när de uppstår. Fysisk och arbetsterapi kan hjälpa patienter med Battens sjukdom att hålla sig produktiva så länge som möjligt. Stödgrupper kan hjälpa drabbade barn, vuxna och familjer att dela med sig av vanliga problem och bekymmer och hantera svåra symptom.

Prognos (hur många patienter lever)

Med tiden tappar barn synen, lider av intellektuella funktionsnedsättningar, förvärrade anfall och progressiv förlust av motoriska färdigheter. Som ett resultat är patienter med Battens sjukdom sängliggande, kräver vård dygnet runt och dör i förtid. Hastigheten på utvecklingen av symtom och varaktigheten av sjukdomsförloppet beror på symtomen (klassiska former av Batten).

FORM	ÅLDERSÅLD	UTTJÄNTA
Infantil	6 månader till 2 år	Mitt i barndomen
Sent infantilt	2 till 4 år gammal	8 till 10 år gammal
Juvenil	5 till 10 år gammal	Från sen ungdom till början av 20 -talet
Vuxen	25 till 43 år	Normal livslängd