Blooms syndrom: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är Bloom syndrom?

Blooms syndrom, även kallad Bloom-Torre-Macheikiks syndrom eller medfödd telangiektatisk erytem, är en sällsynt genodermatos som kännetecknas av genominstabilitet och en anlag för utveckling av olika typer av cancer. Blooms syndrom orsakas av mutationer i en gen BLM, vilket inducerar bildandet av ett onormalt DNA -helikasprotein. De mest anmärkningsvärda tecknen inkluderar prenatal tillväxtsvikt, mild immunbrist, överdriven ljuskänslighet med lupusliknande hudskador i ansiktet, diabetes typ 2 och hypogonadism. Den ökade risken för maligna neoplasmer i Blooms syndrom leder till en minskad livslängd och en ökning av patologiska skador hos patienter.

tecken och symtom

Det mest konsekventa kliniska tecknet på Bloom syndrom, sett i alla stadier av livet, är dålig tillväxt, vilket påverkar höjd, vikt och huvudomkrets. Detta tillväxtunderskott börjar före födseln och det drabbade fostret är vanligtvis mindre än normalt för graviditetsåldern. Den genomsnittliga födelsevikten för sjuka pojkar är 1760 g (intervall 900–3189 g), och för flickor - 1754 g (intervall 700–2892 g). Men kroppens proportioner är normala. Medelhöjden för vuxna manliga och kvinnliga patienter är 149 cm (intervall 128–164 cm) respektive 138 cm (intervall 115–160 cm).

Även om utseendet på personer med sjukdomen kan skiljas från friska människor i samma ålder och storlek, spädbarn och vuxna med Bloom syndrom har vanligtvis ett tydligt smalt huvud och ansikte, men har normala proportioner kropp. På grund av det tunna subkutana fettet kan näsan och / eller öronen sticka ut. Trots den mycket små huvudomkretsen har de flesta patienter normala intellektuella förmågor.

Mer information om symptomen finns nedan i avsnittet "Historia och fysik"..

Orsaker

Blooms syndrom är en sällsynt autosomal recessiv störning av kromosomal instabilitet. Störningen beror på mutationer i en gen BLMligger på 15q26.1. Gen BLM kodar BLM -helikas, som bildar ett komplex med två andra proteiner, DNA topoisomeras IIIα och RMI. Genmutationer BLM orsaka fel under DNA -replikation och leda till fler kromosomala omorganisationer och sammanbrott. Till följd av den höga graden av genominstabilitet löper personer med Bloom syndrom en ökad risk att utveckla maligna neoplasmer.

Epidemiologi

Bloom syndrom är extremt sällsynt i de flesta populationer, med endast 281 patienter på Bloom syndromregistret från och med 2018. Det beskrevs oftast bland den Ashkenazi judiska befolkningen. De står för 25% av de drabbade människorna över hela världen (cirka 1% av Ashkenazi -judarna bär BLMAsh -mutationen). Det finns cirka 170 fall rapporterade i USA. Störningen är vanligare hos barn vars föräldrar är släktingar i blod än i den allmänna befolkningen. Det finns en liten dominans av män.

Patofysiologi

Gen BLM kodar RecQ -helikaset, RECQL3, annars känt som Bloom syndromproteinet. Helikaser avvecklar dubbelsträngat och flertrådigt DNA eller RNA under replikering och transkription. I synnerhet fungerar RECQ -helikasfamiljen som en vårdare av genomet och bibehåller DNA -stabilitet som svar på replikativ, transkriptionell och telomerisk stress. Denna helikasfamilj är mycket bevarad hos alla arter; det finns fem RECQ-liknande (RECQL) helikaser hos däggdjur. Av de fem helikaserna RECQL var tre associerade med progeroida och / eller cancerframkallande sjukdomar hos människor. Dessa inkluderar Blooms syndrom, Werners syndrom och Rothmund-Thomsons syndrom med mutationer i BLM, WRN och RECQL4 respektive. Muterade RECQL -helikaser har skadliga genomiska effekter på grund av dysreglering av avveckling av DNA. I synnerhet hos patienter med Blooms syndrom ökar frekvensen av syskskromatidutbyten 10 gånger. Dessutom betonar övervägande av kromosomala avbrott och omorganisationer i Blooms syndrom ytterligare den viktiga funktionen hos RECQL -helikaser vid genomreglering.

Histopatologi

Bloom syndrom histopatologi efterliknar ofta lupus erythematosus. Det finns en uttalad vakuolär gräns med degeneration av basal vätska, radering av retikulära åsar och blockering av folliklar. En förtjockning av basalmembranet kan eller kanske inte märkas. I dermis finns en måttlig ytlig infiltration av lymfocyter, främst T-lymfocyter. Kapillärvidgning finns också i papillärhuden. Direkt immunfluorescens visar ospecifika IgM -avlagringar längs basalmembranet på den drabbade huden.

Diagnostik

- Historia och fysik.

Individer med Bloom syndrom har allvarlig prenatal och postpartum tillväxthämning, mikrocefali och karakteristiska ansiktsdrag (kölform, hypoplasi i det zygomatiska benet, utstående näsor och utskjutande öron). En högljudd röst och frånvaron av övre laterala snitt är också ofta närvarande. Föräldrar till barn med Blooms syndrom söker ofta medicinsk hjälp på grund av barnets lilla storlek med en proportionell kroppsstorlek. Således diagnostiseras dessa barn ofta av misstag med dvärgväxt.

Kutana funktioner inkluderar ljuskänslighet och det karakteristiska lupusliknande utslaget på kindbenen. Erytematösa skador orsakade av UV -strålning kan på liknande sätt uppstå i andra områden som utsätts för solljus, till exempel underarmarna och baksidan av händerna. Telangiectasias och poikiloderma uppträder tidigt under det första eller andra levnadsåret som svar på solexponering. Små kluster av telangiektaser dyker ofta upp i utslag och ögonhud. Andra hudtecken inkluderar sprickor i munnen, mjölkiga fläckar och väldefinierade fokaler för dyschromi (hypo- och hyperpigmentering).

Andra avvikelser inkluderar hypogonadism, manlig infertilitet, för tidig klimakteriet hos kvinnor, mental retardation och icke-insulinberoende diabetes med en sen start. Patienterna är lätt immunkompromitterade, vilket resulterar i ett återkommande medelvärde otitis media och synopulmonala infektioner i spädbarn. Detta beror på sänkta nivåer av plasmaimmunoglobuliner, inklusive IgA, IgM och ibland IgG. I spädbarn på grund av kräkningar, diarre och gastroesofageal reflux kan vara allvarlig uttorkning. Refluxaspiration kan öka sjukligheten lunginflammation och utvecklingen av kronisk lungsjukdom hos dessa patienter. Lunginsufficiens Är den näst vanligaste dödsorsaken i denna befolkning.

Patienter med Blooms syndrom har en hög predisposition för olika maligna neoplasmer. Nästan 50% av patienterna med Bloom syndrom kommer att få diagnosen cancer någon gång i livet. Tumörutveckling sker i genomsnitt vid en tidigare ålder än i den allmänna befolkningen. Patienter kan ha flera, oberoende primära cancerformer av olika typer och platser. Medianåldern vid diagnos av cancer är 23 år och döden inträffar vanligtvis före 30 år. Leukemier (myeloid eller lymfoid) och icke-Khodkin-lymfom är den vanligaste typen av cancer under de två första decennierna av livet (medelålder 20 år). Lymfom förekommer 150–300 gånger oftare än hos en frisk befolkning. Tyvärr kommer 10% av patienterna att utveckla en andra malign neoplasma. Dessa kan inkludera lungcancer, mag -tarmkanalen (särskilt kolorektal cancer), bröst, lever, hud (basalcellscancer och skivepitelcancer), osteosarkom, retinoblastom och hjärntumörer. Komplikationer av maligna neoplasmer är den främsta dödsorsaken.

- Analyser.

Om det finns klinisk misstanke, bekräftas diagnosen Blooms syndrom genom cytogenetisk analys som visar ett ökat antal systerkromatidutbyten eller kvadriradiala konfigurationer i lymfocyter, eller fibroblaster. Riktad mutationsanalys kan också utföras. Genetiska och prenatala tester rekommenderas för populationer av högriskbärare.

Laboratorietester inkluderar ett fullständigt blodtal med ett differentiellt antal låga normala lymfocyter. Dessa patienter har ofta högre minne -effektor T -celler men lägre minne B -celler. Plasmanivåer av IgM, IgA och ibland IgG reduceras.

Behandling

Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt är särskilt viktigt vid hanteringen av dessa patienter. På grund av att detta tillstånd är sällsynt och dess komplexitet finns det ingen konsensus om hantering eller behandling. Under den nyfödda perioden måste vätskeintaget kontrolleras strikt för att förhindra livshotande uttorkning. Gastrostomirörtillskott kan vara till hjälp för att förhindra uttorkning och undernäring, men verkar inte förbättra linjär tillväxt. Tillväxthormonadministration verkar vara ineffektiv för att öka tillväxthastigheten eller tillväxten hos en vuxen. Dessutom kan det öka risken för att utveckla en tumör. Lämpliga antibiotika används för att behandla infektioner. Immunglobulinersättningsterapi kan användas hos patienter med signifikant immunbrist. För behandling av diabetes mellitus krävs noggrann övervakning av en endokrinolog.

Enligt en studie bör hematologisk screening för maligna neoplasmer hos barn undvikas på grund av bristen på prognostiska fördelar vid tidig diagnos. Men tidigt kirurgiskt avlägsnande av karcinom är fördelaktigt för vuxna, så det rekommenderas att du årligen screenas för bröst-, livmoderhals- och tjocktarmscancer. På grund av den höga risken för kromosomal ruptur bör strålningsexponeringen minimeras. För screening och diagnos av cancer bör magnetisk resonansavbildning och ultraljud användas istället för datortomografi och radiografi. På grund av risken för ökad toxicitet kan kemoterapeutiska medel behöva dosjusteras. I synnerhet har 5-fluorouracil visat sig inducera högre nivåer av DNA-fragmentering. Strålbehandling bör undvikas. Protonstrålbehandling har visat sig vara ett säkrare alternativ till strålbehandling.

Prognos

Många patienter med Bloom syndrom överlever till vuxen ålder. Medelåldern för döden är 26 år, oftast på grund av komplikationer av en malign neoplasma. Den näst vanligaste dödsorsaken är kronisk lungsjukdomar.

Komplikationer

Patienter utvecklar ofta svår benmärgsdepression och toxicitet även med reducerade doser av kemoterapi och strålning. Följaktligen är maligna neoplasmer mycket svåra att behandla; även om protonstrålbehandling har haft viss framgång. Men även patienter i remission av cancer dör ofta av komplikationer orsakade av lunginflammation, kronisk lungsjukdom, leversjukdom eller sepsis.