Carcinoids syndrom: vad är det, tecken, behandling, prognos

Vad är karsinoidsyndrom?

Carcinoids syndrom avser en grupp symptom som orsakas av systemisk frisättning av olika typer av humorala faktorer, t.ex. som polypeptider, biogena aminer och prostaglandiner, främst från väl differentierade neuroendokrina tumörer. Tidigare var väl differentierade neuroendokrina tumörer kända som karcinoida tumörer. Neuroendokrina tumörer kommer från enterokromaffinceller som finns överallt i vår kropp. Det rapporteras att endast cirka 10% av neuroendokrina tumörer leder till karcinoidsyndrom.

tecken och symtom

Carcinoids syndrom förekommer i cirka 10% av carcinoida tumörer och uppstår när vasoaktiva ämnen från tumörer kommer in i den systemiska cirkulationen och undviker förstörelse av levern. Om den primära tumören kommer från mag -tarmkanalen (därav frisättning av serotonin till leverportalen), carcinoids syndrom vanligtvis inträffar inte förrän sjukdomen har utvecklats tillräckligt för att undertrycka levern förmåga att metabolisera frisatt serotonin.

• Rodnad: Det viktigaste kliniska tecknet är rodnad av huden, vanligtvis i huvudet och övre bröstet.
• Diarre: Kan vara associerad med magkramper. Detta symptom är associerat med verkan av serotonin, histamin och gastrin.
• Buksmärtor: uppstår ifrån hepatomegali, obstruktion av tunntarmen eller brist på syre i tunntarmen.
• Bronkospasm, som kan orsakas av histamin eller serotonin, påverkar cirka 15% av patienterna med karcinoidsyndrom och åtföljs ofta av rodnad i huden, nysningar och andnöd.
• Carcinoid hjärtsjukdom: 19% till 60% av patienterna med karcinoidsyndrom utvecklar karcinoid hjärtsjukdom. Serotonin orsakar fibros i de högra hjärtklaffarna, särskilt tricuspidventilen.

Orsaker

Carcinoids syndrom orsakas oftast av neuroendokrina tumörer i mitten som metastaserar i levern. Neuroendokrina tumörer i främre och bakre tjocktarmen orsakar också sällan karcinoidsyndrom. Neuroendokrina tumörer förekommer oftast i mag -tarmkanalen (cirka 70%) och sedan i luftvägarna (cirka 25%). Neuroendokrina tumörer förekommer sällan i andra områden som äggstockar, testiklar och njurar.

Epidemiologi

Neuroendokrina tumörer är relativt sällsynta tumörer. Som nämnts ovan resulterar endast cirka 10% av neuroendokrina tumörer i karcinoidsyndrom. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Programme) är en källa till epidemiologisk information om förekomst och överlevnad av cancer i USA), förekomsten av neuroendokrina tumörer i den icke-bukspottkörtelzonen, justerad för ålder, är 4,7 per 100 000. Förekomsten av neuroendokrina tumörer växer. Förekomsten av neuroendokrina tumörer, inklusive icke-bukspottkörtel och bukspottkörteln, ökade från 1,09 till 5,25 per 100 000 mellan 1973 och 2004 (enligt SEER). Denna ökning av sjukligheten under de senaste decennierna beror troligen på en ökning av antalet endoskopiska och radiobildande studier. Förekomsten beror på kön och ras. Nya data visar att förekomsten av neuroendokrina tumörer är högre hos svarta män än hos européer (6,46 mot 4,6 per 100 000). Förhållandet mellan förekomsten av tumörer hos män och kvinnor är nästan detsamma, hos män är det något högre. Medelåldern för diagnos av neuroendokrina tumörer är från 55 till 60 år.

Patofysiologi

Patofysiologin för karsinoidsyndrom är baserad på det faktum att biologiskt aktiva aminer och peptider kommer in i den systemiska cirkulationen och flyr från första passmetabolismen i levern. Vanligtvis inaktiveras dessa biologiskt aktiva produkter i levern. Men i fall av neuroendokrina tumörer med levermetastaser kommer dessa biologiskt aktiva produkter antingen direkt in i systemcirkulationen eller inaktiveras inte på grund av leversvikt.

Mindre vanligt kan karcinoidsyndrom uppstå utan levermetastaser vid tillstånd som en primär tarmtumör med utbredd metastaser i de retroperitoneala lymfkörtlarna, äggstockstumör eller bronkialkarsinoid, som frigör bioaktiva aminer direkt i systemsystemet blodflöde.

Neuroendokrina tumörer utsöndrar cirka 40 typer av biologiskt aktiva aminer och peptider. De vanligaste är serotonin, histamin, takykininer, kallikrein och prostaglandiner. De flesta av de kliniska manifestationerna är associerade med serotonin, som är en slutprodukt av tryptofanmetabolism.

Vanligtvis omvandlas endast 1% av tryptofan till serotonin. Men vid neuroendokrina tumörer metaboliseras upp till 70% av tryptofan till serotonin. Serotonin genomgår oxidativa reaktioner som leder till bildandet av 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) via aldehyddehydrogenas, som sedan utsöndras i urinen.

Serotonin orsakar ökad motorik och överdriven utsöndring av mag -tarmkanalen, vilket leder till diarré. Eftersom det mesta av tryptofanen styrs till serotoninvägen av neuroendokrina tumörer, leder detta till en brist på tryptofan, vilket är nödvändigt för syntesen av niacin. Därför resulterar niacinbrist i pellagra, vilket manifesteras av triaden dermatit, demens och diarre. Prostaglandiner är också involverade i ökad tarmmotilitet och vätskeutsöndring i mag -tarmkanalen, vilket orsakar diarré.

Karsinoida tumörer i förut och lungor saknar det aromatiska enzymet L-aminosyra decarboxylase, som metaboliserar 5-hydroxytryptofan till serotonin. Således producerar karcinoida tumörer i lungorna och förut inte serotonin. Å andra sidan producerar hindo -neuroendokrina tumörer vanligtvis inte bioaktiva hormoner.

Lungkarsinoidtumörer producerar främst histamin, vilket kan orsaka atypisk rodnad och klåda. Takykininer (substans p, neurokinin A, neuropeptid k) är också ansvariga för erytem på grund av deras vasodilaterande verkan.

Diagnostik

För någon grad av klinisk misstanke är det mest användbara initialtestet bestämning av halten av 5-hydroxiindolättiksyra, slutprodukten av serotoninmetabolism, i daglig urin. Patienter med karsinoidsyndrom utsöndrar vanligtvis mer än 25 mg 5-HIAA per dag.

- Visualiseringsstudier.

För lokalisering av både primära lesioner och metastaser är den inledande avbildningsmetoden oktreoskan, där den märkta indium-111 somatostatinanaloger (oktreotid) används vid scintigrafi för att upptäcka tumörer som uttrycker receptorer somatostatin. Mediandetektionshastigheten med oktreoskan är cirka 89%, i motsats till andra bildtekniker såsom datortomografi (CT) och MRT, med en detekteringsgrad på cirka 80%. Gallium-68-märkta somatostatinanaloger såsom 68Ga-DOTA-oktreotat (DOTATATE) utförda på en PET / CT-skanner är överlägsen konventionell oktreoskan.

Vanligtvis visar CT-skanningar arachnoid / krabba-liknande förändringar i mesenteriet på grund av fibros orsakad av frisättning av serotonin. PET / CT med 18F-FDG, som mäter ökad glukosmetabolism, kan också hjälpa till att lokalisera karcinoida skador eller utvärdera metastaser. Kromogranin A och trombocyt serotonin är förhöjda.

Transtorakalt ekokardiogram visar ventiltjockning och minskad ventilrörlighet. Cardiac MR är användbar för att visa ventriklarnas anatomi och funktion.

- Lokalisering av tumören.

Tumörlokalisering kan vara extremt komplex. Sväljande barium och efterföljande undersökning av tarmarna kan ibland visa svullnad. Nyligen har kapselvideoendoskopi använts för att lokalisera tumören. Laparotomi är ofta det definitiva sättet att lokalisera tumören. Octreoscan är en annan form av tumörlokalisering. Indium-111 injiceras i en ven där tumörer tar upp indium-111 radionukliden och blir synliga på skannern. Endast tumörerna tar upp somatostatinsubstansen indium-111, vilket gör skanningen effektiv.

Behandling

Det finns olika behandlingar för karcinoidsyndrom, som inkluderar somatostatinanaloger, terapeutisk terapi som syftar till lever, kirurgiskt avlägsnande i de tidiga stadierna av låggradiga neuroendokrina tumörer och kemoterapi för behandling av dåligt differentierade neuroendokrina tumörer eller eldfasta karcinoidsyndrom.

Kirurgi spelar en viktig roll vid behandling av karcinoidsyndrom med eller utan metastaser. Om möjligt, överväg alltid kirurgisk resektion av primärtumören samt nodal- och levermetastaser för att minska tumörbördan.

- Medicinsk behandling.

Två somatostatinanaloger finns tillgängliga för medicinsk behandling: oktreotid och lanreotid. Somatostatin är en aminosyrapeptid som är ett hämmande hormon som syntetiseras av parakrinceller som finns i hela mag -tarmkanalen. Det hämmar frisättningen av de flesta endokrina hormoner från mag -tarmkanalen. Cirka 80% av neuroendokrina tumörer har somatostatinreceptorer. Användningen av en somatostatinanalog hämmar frisättningen av biogena aminer, vilket resulterar i kontroll av symtom som värmevallningar och diarre.

Octreotide finns som en kortverkande subkutan injektion, liksom en depå för intramuskulär injektion (Sandostatin® LAR), som kan administreras varje månad. Patienter ska börja med 20–30 mg IM var fjärde vecka och kan behöva gradvis öka dosen. Kortverkande oktreotid kan användas till patienter med svåra eller eldfasta symtom.

Lanreotid är ett långtidsverkande läkemedel (depå somatulin) som administreras i en dos av 60 till 120 mg var fjärde vecka. Den har samma styrka som oktreotid.

Båda somatostatinanalogerna ger symptomlindring hos 50–70% av patienterna och biokemiska svar hos 40–60% av patienterna. Många studier har visat att oktreotid och lanreotid också hämmar tumörcellspridning.

De vanligaste biverkningarna i samband med somatostatinanaloger är illamående, uppblåsthet och steatorré orsakad av bukspottkörtelns malabsorption. Bukspottkörtelenzymtillskott hjälper vanligtvis till att lindra negativa symtom. På grund av minskad motorik och sammandragning gallblåsan på grund av den hämmande effekten av somatostatin, riskerar patienter att utveckla gallsediment och gallstenar.

- Kirurgi.

Hos patienter med neuroendokrina tumörer i bronkierna med karcinoidsyndrom som diagnostiserats i ett tidigt skede, leder kirurgisk resektion av tumören till ett fullständigt botemedel mot karcinoidsyndromet. Hos patienter med kirurgiskt resekterbara levermetastaser, kirurgisk resektion eller partiell hepatektomi förbättras symtomen. Det har rapporterats att hos patienter med svår tumörbörda och omfattande metastatisk sjukdom palliativ cytoreduktiv kirurgi eller kirurgi för att ta bort tumören förbättrar symtom, sjuklighet och dödlighet. Selektiv kolecystektomi kan också föreslås under operationen för att förhindra bildning avlagringar av gallvägarna och bildandet av gallsten, som kan uppstå med analog terapi somatostatin. Endoskopisk resektion av tidiga neuroendokrina tumörer i magen och ändtarmen (mindre än 1 cm) kan leda till fullständig återhämtning från karcinoidsyndrom.

Hos patienter med neuroendokrina hjärttumörer med svår tricuspid -uppstötning kan tricuspidventilbyte minska dödligheten.

En patient som inte är en kandidat för operation men har en högre tumörbörda, särskilt med levermetastaser, transarteriell kemoembolisering.

- Eldfasta symptom.

Följande terapialternativ är tillgängliga för en patient med eldfasta symtom:

1. Ytterligare doser av kortverkande oktreotid eller tätare doser av oktreotid eller lanreotid (var tredje vecka istället för var fjärde vecka).
2. Telotristat: En oral tryptofanhydroxylashämmare som nyligen godkänts för behandling av karcinoidsyndrom, för användning i kombination med somatostatinanaloger för att kontrollera diarré. Det ordineras i en dos på 250 mg 3 gånger om dagen med måltider.
3. Interferon: Interferon-alfa kan användas hos en patient som inte svarar på en somatostatinanalog. Interferon fungerar genom att stoppa cellcykeln i tumörceller, stimulera T -celler och hämma tumörcellsangiogenes, vilket resulterar i tumörnekros.
4. Antidiarrhealer som loperamid, lomotil, kolestyramin (särskilt för dem som har genomgått tarmkirurgi).
5. Systemisk terapi. Den vanligaste cytotoxiska kemoterapin som används för karcinoidsyndrom är everolimus, som är en mTOR -hämmare. Everolimus har visat sig förbättra symtomen genom att öka clearance för 5-HIAA, men studier har inte visat någon förbättring av sjukdomsfri överlevnad.
6. Radioligandterapi med peptidreceptorer för avgivning av riktad strålning till tumörer som uttrycker somatostatinreceptorn.

- Förebyggande och behandling av karcinoidkris.

Karsinoidkris: Patienter med karsinoidsyndrom kan uppleva svår hemodynamisk instabilitet på grund av allvarliga akuta attacker av ihållande hyperemi med bronkospasm och hypotoni. Faktorer som kan utlösa en karcinoidkris är lugnande medel, bedövningsmedel, katekolaminer, kirurgi och tumörnekros. Detta beror på den plötsliga frisättningen av den överväldigande mängden vasoaktiva föreningar.

Hos alla patienter med metastaser bör dagliga 5-HIAA-nivåer i urinen bestämmas. Med en ökning bör oktreotid förskrivas profylaktiskt. Hos patienter med fungerande tumörer eller med levermetastaser är preoperativ administrering av oktreotid från 300 till 500 μg IM / obligatorisk för att förhindra karcinoidkris. Ytterligare dosering kan krävas under operationen. Adrenerga blodtrycksreglerande medel, som kan ha en paradoxal effekt, bör undvikas.

Om en karsinoidkris inträffar ska oktreotid 500–1000 mcg ges intravenöst som en bolus följt av kontinuerlig infusion i en dos av 50–200 mcg / timme. Vid intraoperativ hypotoni bör kalcium och katekolaminer undvikas, eftersom de försämrar frisättningen av mediatorer från tumören.

- Ekokardiogramrekommendationer.

Patienter med en signifikant ökning (mer än fem gånger den övre normalgränsen) serotonin / 5-HIAA i serum, tecken och symptom på karsinoid hjärtsjukdom, eller om en större operation planeras, bör den utföras ekokardiogram.

Prognos

Prognosen varierar från patient till patient. Det sträcker sig från 95% 5-års överlevnad för lokal sjukdom till 80% 5-års överlevnad för patienter med levermetastaser. Medianöverlevnadstiden sedan början av oktreotidbehandling har ökat till cirka 12 år.