Hypogammaglobulinemi: vad är det, orsaker, symptom, behandling, prognos

Vad är hypogammaglobulinemi?

Hypogammaglobulinemi Är en sjukdom orsakad av låga nivåer av serumimmunoglobulin eller antikroppar. Immunglobuliner är huvudkomponenterna i det humorala immunsystemet och kan känna igen antigener, utlösa ett biologiskt svar och eliminera infektionskällan. Hypogammaglobulinemi är den vanligaste primära immunbriststörningen som drabbar de flesta immunkompromitterade patienter. Sjukdomen kan diagnostiseras under barndomen eller i vuxen ålder. Uppkomsten inträffar vanligtvis under det andra eller tredje decenniet av livet; kliniska tecken på primär hypogammaglobulinemi kan dock förekomma i alla åldrar. Kliniska manifestationer är sällsynta, men har rapporterats hos patienter över 50 år.

Tillståndet disponerar barn och vuxna för återkommande infektioner, allergier, neoplasmer och autoimmuna sjukdomar. Tidigare kliniska bevis tyder på att dessa störningar utvecklas under barndomen, men de ses nu alltmer hos vuxna. Vanlig variabel immundefekt (CVID) är ofta orsaken till hypogammaglobulinemi hos vuxna och X-kopplade

agammaglobulinemi (CSA) är den vanligaste i den pediatriska populationen.

Symtom och tecken

Hypogammaglobulinemi kännetecknas vanligtvis av en historia av återkommande, kroniska eller atypiska infektioner. Dessa infektioner inkluderar, men är inte begränsade till: bronkitöroninfektioner (otit), hjärnhinneinflammation, lunginflammation, sinusinfektioner (bihåleinflammation) och hudinfektioner. Sådana infektioner kan potentiellt skada organ, vilket kan leda till allvarliga komplikationer. Andra symptom på hypogammaglobulinemi inkluderar kronisk diarré och komplikationer efter att ha fått levande vacciner. Några av symtomen på kronisk skada kan vara associerade med återkommande infektion. Till exempel, dyspné, kronisk hosta och sputumproduktion kan indikera förekomst av bronkiektas. Sinusvärk, nasal urladdning och postnasal urladdning kan indikera förekomsten av kronisk bihåleinflammation. Diarre och steatorrhea kan tyda på malabsorption.

Hos spädbarn med övergående neonatal hypogammaglobulinemi (THN) uppträder vanligtvis symtom genom 6-12 månader efter födseln, med symtom som vanligtvis inkluderar frekventa öroninfektioner, sinusinfektioner och lungor. Andra symtom inkluderar luftvägsinfektioner, mat allergier, dermatit, urinvägsinfektion och infektioner i mag -tarmkanalen.

Orsaker och riskfaktorer

Hypogammaglobulinemi kan vara primär eller sekundär. Primära immundefekter beror på genetiska störningar och / eller kromosomavvikelser under immunsystemets utveckling. Sekundära orsaker orsakas vanligtvis av en extern eller förvärvad faktor, till exempel att ta kortikosteroider eller immunsuppressiva medel, näringsstörningar, infektioner, kemoterapi, maligna neoplasmer, nefrotiskt syndrom, andra metabola sjukdomar och farliga miljöförhållanden. Det är viktigt att skilja mellan primära och sekundära orsaker till hypogammaglobulinemi för att säkerställa lämplig behandling.

Kategorier av primära humorala immundefekter inkluderar X-länkad agammaglobulinemi, OVID, syndrom hyper-IgM, selektiv / isolerad brist på immunglobulin (Ig) och övergående hypogammaglobulinemi tidigt ålder.

- X-bunden agammaglobulinemi (CSA) eller Brutons agammaglobulinemi.

Detta är den första primära immunbristsjukdomen med en identifierad genetisk orsak. Mutationen noterad i Bruton tyrosinkinas (TKB) -genen är en viktig komponent i pre-B-cellmognad. Detta resulterar i brist på plasmaceller med låga Ig -nivåer och därför brist på humoristiskt svar. Primärt arv agammaglobulinemi är X-länkad, med de flesta mutationer som är familjära med flera autosomala recessiva former.

- Allmän variabel immundefekt (OVID, variabel pan-hypogammaglobulinemi).

OVID definieras av immun dysfunktion av B -celler, T -celler och dendritiska celler på grund av nedsatt förmåga hos B -celler att differentieras till plasmaceller, vilket minskar utsöndringen av immunglobuliner. Cirka 25 till 50% av patienterna med AVID har en enda genfel som kan leda till molekylär brister, epigenetiska förändringar som påverkar genuttryck, immuncellavvikelser som t.ex. få apoptos B -celler och avbrott i antikroppsproduktionen. Genetiska defekter inkluderar mutationer i kärnan, cytoplasman eller cellytan och kan vara autosomalt dominerande eller recessiva. En inneboende B -celldefekt kan spela en roll genom att involvera mutationer i CD19 vid 16p11.2, vilket resulterar i CD19 -brist. En annan identifierad gen är en transmembranaktivator, en kalciummodulator och en cyklofilinligandinteraktor som påverkar B -cellmognad. OVID bristfällig i cyklofilininteraktorliganden inklusive genen TACI vid 17p11.2, är en annan välkänd mutation. Defekter i tumörnekrosfaktor (TNF) -receptorgenen har studerats och är också inblandade. Andra T -celldefekter med mutationer i ICOS, 2q33 (ICOS-bristfällig OVID), SH2DIA (ansvarig för X-länkade lymfoproliferativa syndrom), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-cellaktiverande faktor för tumörnekrosfaktorreceptorfamiljen) och 2 gener som kodar för DNA-metyltransferas (DNMT3B och ZBTB24). Patienter med OVID- och IgA -brist har en gemensam genetisk grund. OVID är vanligt hos patienter med en 1: a graders IgA-bristande släkting, och vissa IgA-bristfälliga patienter kan senare utveckla panhypogammaglobulinemi.

- Övergående hypogammaglobulinemi hos nyfödda (TGN).

Sjukdomen kännetecknas av hypogammaglobulinemi med ett adekvat antikroppssvar. Det observeras under de första tre till sex månaderna av livet på grund av förlängningen av den fysiologiska lägre nivån av immunglobuliner. Ig-nivåerna återgår till normala vid 3 års ålder hos de flesta barn (åldersintervall 2-6 år). Orsaken är okänd, men flera teorier har föreslagits, inklusive T -cellers oförmåga att stimulera B -cellsyntes och antikroppar, undertryckande av maternell IgG IgG -produktion, låga nivåer av kritiska cytokiner och ärftligt genetiskt mutationer.

- Selektiv brist på immunglobulin A (IgA).

Minskade nivåer eller fullständig frånvaro av IgA i både serum och sekretorisk form (IgA <10 mg / dL). B -celler är fenotypiskt normala. Selektiv IgA -brist har ett autosomalt dominant arv med variabelt uttryck. Det har rapporterats att kromosomavvikelser och mutationer i JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 är en potentiell orsak till selektiv IgA -brist. Sekundär IgA-brist hittades hos patienter som behandlats med läkemedel som fenytoin, D-penicillamin, som utvecklade OVID. Det ses också under tillstånd som ataxi-telangiectasia. Infektioner som t.ex. cytomegalovirusinfektion, Epstein-Barr-virus, röda hund och toxoplasmoskan också orsaka övergående IgA -brist.

- Syndrom av hyper-IgM.

Det är en sällsynt primär immunbriststörning som kännetecknas av normala eller förhöjda IgM -nivåer med minskade nivåer av IgG, IgA och IgE, orsakad av mutationer i gener på X -kromosomen och autosomala kromosomer som är ansvariga för att byta klass av B -celler från IgM till andra klasser antikroppar. På X-kromosomen spelar generna för liganden CD40 (typ 1 hyper-IgM-syndrom) och NEMO (huvudmodulator för NF-KB, X-länkad hyper-IgM-immunbrist med ektodermal dysplasi) en aktiv roll. Autosomal kromosomskada observeras med 3 gener, inklusive den aktiveringsinducerade cytidindeaminasgenen (AID, hyper-IgM 2 typ) på kromosom 12, uracil-DNA-glykosylasgenen (UNG, typ 5 hyper-IgM) på kromosom 12 och CD40-genen (typ 3 hyper-IgM) på kromosom 20.

Epidemiologi

Förekomsten av X-länkad agammaglobulinemi är cirka 1 av 379 000 levande födda (1 av 190 000 manliga nyfödda) registrerade i USA: s register. Det finns inga data för Ryssland.

Av primära immundefekter är den vanligaste efter selektiv IgA -brist den vanliga variabeln immunbrist, som noteras ha en hög prevalens på 1 av varje 10 000–50 000 levande födda. OVID drabbar 1 av 25 000 människor, med några tecken på högre förekomst hos nordeuropéer. OVID i barns åldersgrupper manifesteras främst efter puberteten, men hos alla patienter med OVID har cirka 25% sjukdomen i barndomen eller tonåren, med en högsta diagnosålder på 8 år. Förhållandet mellan man och kvinna är cirka 5: 3.

Övergående neonatal hypogammaglobulinemi diagnostiseras vanligtvis retrospektivt och dominerar hos män med förhållandet man till kvinna 2: 1. Orsaken är okänd.

Patofysiologi

Immunsystemet har potential att producera flera typer av antikroppar för att ta bort många olika antigener. Immunglobuliner (Ig / Ig) är glykoproteiner som produceras av plasmaceller, kända som antikroppar, som finns i den extracellulära vätskan och serumet. Det finns olika klasser av Ig såsom IgG med undertyperna 1-4, immunglobulin A (IgA) med undertyperna 1-2, IgM, IgD och IgE. Funktionerna och livslängden för underklasserna varierar, vissa lever i veckor och andra i timmar. Anti-smittsam immunitet regleras främst av IgG, IgA och IgM.

Ig -växling av tung kedjeklass sker snabbt efter aktivering av mogna naiva B -celler. Detta leder till en övergång från IgM- och IgD -uttryck till IgG, IgA eller IgE. Denna byte av antikroppsisotypen förstärker sedan immunsvaret genom att adekvat avlägsna patogenen som ursprungligen framkallade det humorala svaret. Det finns olika mekanismer för anti-infektiös immunitet, såsom antigenneutralisering, aktivering klassisk komplementväg med baktericid effekt, antikroppsberoende cellcytotoxicitet och opsonisering med fagocytos. Under elektrofores av serumproteiner rör sig Ig huvudsakligen i gamma globuliner, och normala värden bestäms baserat på personens ålder. De olika kategorierna och deras patofysiologi beskrivs nedan.

- X-bunden agammaglobulinemi (CSA) eller Brutons sjukdom.

Brutontyrosinkinasgenen (TKB / Btk -genen) krävs för utveckling av mogna B -celler. Mutationer i genen orsakar låga nivåer av plasmaceller och immunglobuliner, vilket resulterar i litet eller inget humoralt svar. Detta kan orsaka brist på immunglobuliner (hypogammaglobulinemi) eller fullständig frånvaro av immunglobuliner (agammaglobulinemi).

- Allmän variabel immundefekt (OVID).

Defekta B -celler resulterar i låga plasmacellnivåer och därför låga immunglobulinnivåer. Defekter i T-celler och dendritiska celler finns, vilket orsakar både humorala och cellmedierade försämringar av immunsvaret. OVID bestäms utifrån åldersrelaterade nivåer av serum-IG, svar på immunisering (dålig eller frånvarande), frånvaro av djup T-cellimmunbrist och andra tillstånd immunbrist.

- Övergående hypogammaglobulinemi hos nyfödda (TGN).

Förekommer efter 3-6 månaders liv med låga nivåer av immunglobuliner på grund av närvaron av moderns antikroppar som passerar moderkakan. Detta indirekt inducerar immunsuppression hos barnet. Förutom IgG kan IgM och IgA också undertryckas i detta skede. Hos de flesta barn återgår Ig -nivån till det normala vid 3 års ålder. Patienter med TGN kan ha återkommande infektioner eller inga symptom. Diagnosen kan vara av misstag, medan andra orsaker diagnostiseras.

- Selektiv brist på immunglobulin A (IgA).

Den huvudsakliga defekten är bytet av klassen immunglobuliner. IgA-bärande B-lymfocyter kan inte omvandlas till plasmaceller som utsöndrar IgA. Hjälpare T-cell brister, nedsatt B-cell signalering och cytokin abnormiteter kan spela en roll i produktionen av defekta antikroppar. Bland annat smittsam etiologi och läkemedelsbrist är sekundära orsaker.

- Syndrom av hyper-IgM.

Det är en sällsynt primär immunbriststörning med normala eller ökade nivåer av immunglobuliner M och minskade nivåer av immunglobuliner G, A och E.

Diagnostik

De diagnostiska kriterierna för hypogammaglobulinemi som fastställts av European Society for the Study of Immunbrists kräver en signifikant minskning av koncentrationen av IgG, bestämt minst två standardavvikelser under genomsnittet för ålder grupper. Intervallet för friska vuxna är 8 till 12 g / L. I denna grupp diagnostiseras hypogammaglobulinemi 2 standardavvikelser under medelvärdet med nivåer mindre än 5 g / L.

Minskade IgA- och IgM -isotyper ses också ofta med låga IgG -nivåer. IgM är det huvudsakliga immunglobulinet, som är rikligt under det primära immunsvaret, men det finns i det intravaskulära facket. IgG är vanligast i både de vaskulära och extravaskulära regionerna och interagerar med olika Fc -fragment på immunceller för att aktivera komplementvägen. IgG -mätning är avgörande för diagnosen hypogammaglobulinemi.

Behandling

Behandlingen inkluderar:

1. ​Undvik infektioner utöva handhygien genom att dricka renat vatten och ge adekvat andningsskydd.
2. Intravenösa immunglobuliner(IVIG). Intravenös immunglobulinersättningsterapi har begränsningar eftersom den endast ersätter IgG, men inte IgM eller IgA. Immunoglobulinnivåerna ska övervakas var 6: e månad och dosen bör justeras baserat på IgG -produktion och patientvikt. Immunglobulinterapi är inte indicerat för THN eller tillstånd med normala B -celler utan med onormala specifika antikroppar. Patienter med höga IgG -nivåer och lätt nedsatt vaccinationsrespons kan följas noga. Biverkningar av IVIG -administrering kan sträcka sig från inflammatoriska reaktioner till sällsynta anafylaksi. Du kan också få huvudvärk, akut njursvikt, hemolytisk anemi och neutropeni. Patienter som får IVIG bör screenas för att förhindra IgA -antikroppar anafylaktiska reaktioner orsakade av patientens IgE -antikroppar mot IgA vid IVIG -preparat hos patienter med AVID eller IgA -brist. Patienter med IgA -brist utvecklar IgG -antikroppar normalt och behöver därför inte IVIG med> 99% IgG. IVIG -administrering till patienter med IgA -brist kan orsaka anafylaksi.
3. Antibiotika för aktiva infektioner eller förebyggande och övervakning av kronisk lungsjukdomarorsakad av återkommande lunginflammation.
4. Systemiska glukokortikoider kan användas vid cytopeni, höga doser IVIG och rituximab som steroidbesparande adjuvans har också visat sig vara fördelaktiga.
5. Hematopoetisk stamcellstransplantationk kan också göras när man bedömer kostnaden och tillgängligheten för IVIG. Om det inte finns något svar på ovanstående behandling kan splenektomi övervägas.
6. Vaccinationsrekommendationer: säsongsinfluensavaccin för högriskpatienter. Rekommendationer varierar beroende på graden av antikroppsbrist. Vid allvarliga brister rekommenderas inte levande försvagade vacciner, men rutinmässig vaccination med inaktiverade vacciner som t.ex. influensa, HPV, mjältbrand och rabies. Vaccinationsschemat för inaktiverade eller subenhetsvacciner är detsamma som för allmänheten med lindrig brist på antikroppar, men det är viktigt att väga fördelarna och eventuella skador från införandet av levande försvagade vacciner av detta befolkning.
7. Barn med pågående synopulmonala symptom behöver allergitest. De kan behöva allergitestning för att utesluta astma eller allergiska triggers som bidrar till dessa symtom.
8. Upprepade öroninfektioner kan leda till sensorineural hörselnedsättning och kräver audiologisk screening hörselproblem eller dålig skolprestation.

Prognos

Prognosen bestäms huvudsakligen av lungkomplikationer och maligna neoplasmer. Antibiotikaanvändning och IVIG -terapi har minskat dödligheten av bakteriella infektioner. Tidigt ingripande kan fördröja eller förhindra komplikationer, men intervallet för IgG -ersättning för att förhindra komplikationer är inte klart.

THN -patienter med låga IgM- och IgA -nivåer befanns återhämta sig långsamt, medan barn som ammades under en längre tid återhämtade sig snabbare. Hos patienter med hyper-IgM-syndrom är dödligheten sekundär till opportunistiska infektioner, maligna neoplasmer och leversjukdomar/ gallvägar.

Komplikationer

Lungkomplikationer kan leda till minskad livslängd även med tidig upptäckt av hypogammaglobulinemi. Den största komplikationen är utvecklingen av bronkiektas, som förekommer hos cirka 20% av patienterna med en historia av återkommande infektioner. Detta kan orsaka förvärrade andningssymtom med ökad bronkospasm, vilket manifesteras som obstruktiv och / eller restriktiv lungsjukdom.

Periodisk högupplöst datortomografi rekommenderas för att övervaka lunghälsan. En annan långsiktig komplikation är malign neoplasma, som vanligtvis inträffar under det fjärde till femte decenniet av livet, för vilken noggrann observation rekommenderas. Administrering av höga doser intravenösa immunglobuliner i ett tidigt skede av sjukdomen kan främja ett hälsosammare resultat och minska lungkomplikationer.