Li-Fraumeni syndrom: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är Li-Fraumeni syndrom?

Li-Fraumeni syndrom (SLF) är en ärftlig familjehistoria med ett brett spektrum av vissa, ofta sällsynta cancerformer (karcinom). Det är associerat med en förändring (mutation) i en tumörsuppressorgen som kallas TP53. Det resulterande p53 -proteinet som genereras av genomet är skadat (eller fungerar på annat sätt) och kan inte hjälpa till att förhindra utveckling av maligna tumörer. Barn och unga patienter är främst mottagliga för utvecklingen av flera typer av cancer sarkom av mjuka vävnader och ben bröstcancer, hjärntumörer, binjurebarkkarcinom och akut leukemi. Andra typer av maligna tumörer som observerats hos patienter med Li-Fraumeni syndrom inkluderar cancer i mag-tarmkanalen och lungorna, njurarna, sköldkörteln och huden och gonadala organ (äggstockscancer, testiklar och prostata).

Det är viktigt att notera att inte alla med en genmutation 

TP53 cancer kommer säkert att utvecklas, men riskerna är mycket högre än i den allmänna befolkningen. Diagnosen SLF är kritisk så att drabbade familjer kan söka lämplig genetisk rådgivning och uppföljning för tidig upptäckt av tumörer.

SLF erkändes första gången 1969. Frederick Lee och Joseph Fraumeni Jr. medan de studerade barn- och familjecancer vid National Cancer Institute. De beskrev fyra familjer med flera tidiga former av cancer hos barn och unga patienter. Syndromet beskrevs först i en publikation med titeln "Li-Fraumeni Syndrome" 1982 av forskare från Storbritannien, som beskrev två familjer med flera former av cancer.

1990, de ärftliga varianterna av genen TP53 har visat sig vara den främsta orsaken till SLF. Denna upptäckt har gett en speciell möjlighet för genetiska tester och kliniska ingrepp som kan förebygga cancer, upptäcka det tidigt och behandla det hos personer med SLF. Denna upptäckt fungerade också som en drivkraft för ytterligare molekylär forskning. TP53, som vanligtvis finns i tumörvävnaden hos cancerpatienter.

tecken och symtom

Li-Fraumeni syndrom kan misstänkas om någon har en personlig eller familjehistoria av cancer. Dessutom finns det vissa sällsynta cancerformer associerade med detta syndrom som bör uppmärksamma kliniker på möjligheten att diagnostisera SLF. Patienter och familjer med cancer i flera barndom eller specifika sällsynta cancerformer som t.ex. binjurebarkcancer, karcinom i choroid plexus, anaplastisk rabdomyosarkom, medulloblastom undertyp SHH (sonisk igelkott) eller hypodiploid akut lymfoblastisk leukemibör uppmärksamma utövare på potentialen av ärftligt cancersyndrom som Li-Fraumeni. Även om det i allt högre grad kallas ärftligt cancersyndrom, är inte alla läkare medvetna om diagnosen SLF.

De maligna tumörer som är närmast associerade (större cancerformer) med SLF inkluderar:

• sarkom av mjuka vävnader;
• steosarkom;
• bröstcancer;
• tumörer i hjärnan och centrala nervsystemet (gliom, carcinom i choroid plexus, medulloblastom subtyp SHH, neuroblastom);
• adrenokortiskt karcinom;
• akut leukemi.

Andra typer av tumörer kan förekomma, men riskerna är lägre än för de viktigaste typerna av cancer:

• adenokarcinom i lungan;
• melanom;
• tumörer i mag -tarmkanalen (t.ex. koloncancer eller bukspottkörtelcancer);
• njurkarcinom;
• sköldkörtelcancer;
• karcinom i könsorganen (t.ex. testikelcancer, äggstockar, prostata).

Hos patienter med SLF kommer cirka 50% av cancer att utvecklas vid 40 års ålder och upp till 90% sannolikt vid 60 års ålder, medan hur kvinnor har en nästan 100% risk att utveckla cancer under sin livstid på grund av deras markant ökade risk för cancer bröst. Många personer med SLF utvecklar två eller flera primära cancerformer under sin livstid.

Orsaker och riskfaktorer

Li-Fraumeni syndrom orsakas av en ärftlig (embryonisk) patogen variant av en tumörsuppressorgen TP53 på kromosom 17. SLF upptäcktes första gången 1969, och 1979 hittades mer än 50% av alla cancerpatienter i tumörvävnad. TP53Det var dock inte förrän 1990 som det upptäcktes att germline -varianten TP53 är orsaken till Li-Fraumeni syndrom.

SLF följer autosomalt dominant arv. De flesta genetiska sjukdomar bestäms av statusen för två kopior av en gen, en från fadern och en från modern. Dominanta genetiska störningar uppstår när endast en kopia av en förändrad gen behövs för att orsaka en specifik sjukdom. Den onormala genen kan ärvas från någon av föräldrarna och kan bero på en ny mutation (genförändring) hos den drabbade personen. Risken att överföra den förändrade genen från den drabbade föräldern till avkomman är 50% vid varje graviditet. Risken är densamma för män och kvinnor.

De flesta patienter med SLF har en genmutation TP53 germline, men hos vissa uppstår Li-Fraumeni syndrom på grund av en spontan (ny) genetisk variant som förekommer i ägget eller spermierna. I sådana situationer är ärvan inte ärvd från föräldrarna.

Det finns många kända störningar. TP53och var och en av dem kan påverka varje familjemedlem annorlunda. De flesta familjer med SLF har en mycket hög förekomst av cancer, medan vissa andra inte gör det, och till och med syndromets aggressivitet varierar mellan familjer. I vilken utsträckning alternativet TP53 orsakar tumörer i en familj eller hos en individ, kallas "penetrance" - en indikator på fenotypisk manifestation av en allel i en befolkning.

Personer med SLF kan också vara utsatta för cancerframkallande risker i samband med en viss livsstil eller miljöexponering, till exempel tobaksrökning eller strålningsexponering. Patienter med SLF bör vidta förebyggande åtgärder för att minska exponeringen för beteendemässiga riskfaktorer och cancerframkallande ämnen.

Berörda populationer

Även om det är svårt att uppskatta förekomsten i en befolkning, finns det förmodligen över 1000 multigenerationella familjer över hela världen med SLF. Hittills har SLF -webbplatsen efterfrågats från 172 länder.

Det finns inga tecken på etnisk eller geografisk skillnad i förekomsten av Li-Fraumeni syndrom. men en unik förekomst av sjukdomen har rapporterats i södra och sydöstra Brasilien. SLF -befolkningen i detta område var associerad med en mycket specifik variant TP53, betecknad som R337H. Denna speciella förändring i regionen har fått forskare att misstänka en enda ursprungspunkt, med familjelinjer som spårar tillbaka till en gemensam förfader som migrerade från Portugal för länge sedan. Intressant är dock att befolkningen, till skillnad från 90% livstidsrisk för att utveckla karcinom hos de flesta patienter med Li-Fraumeni syndrom, befolkningen Brasilien med denna "grundmutation" har en cirka 60% livslång cancerrisk, vilket har en relativt gynnsam takt. överlevnadsgrad.

Diagnostik

Li-Fraumeni syndrom diagnostiseras baserat på närvaron av en så kallad patogen eller trolig patogen variant i genen TP53.

Genetiska tester TP53 betraktas vanligtvis utifrån följande kriterier.

- Klinisk forskning (klinisk screening och genetisk testning).

Potentialen för genetisk testning (och konsekvenserna av resultaten) bör alltid innehålla diskussioner med genetisk rådgivare, läkare och familj.

Följande kriterier kan användas för att avgöra om genetisk testning bör övervägas:

Klassisk SLF diagnostiseras när en person har alla följande kriterier:

1. Sarkom diagnostiserades före 45 års ålder.
2. En släkting till den första graden av släktskap, d.v.s. en förälder, bror, syster eller barn med cancer under 45 år.
3. En släkting till den första eller andra graden av släktskap, d.v.s. mormor / farfar, moster / farbror, systerdotter / brorson eller barnbarn med cancer under 45 år eller sarkom i alla åldrar.

Homprets kriterier för klinisk diagnos av Li-Fraumeni syndrom - en ny uppsättning kriterier som har föreslagits för att identifiera drabbade familjer som går utöver de klassiska kriterierna ovan. Diagnosticera SLF och utföra ett genmutationstest TP53 anses för alla med en personlig och familjehistoria som uppfyller ett av följande 3 kriterier:

1 Kriterier.

• En tumör som tillhör SLF -tumörspektrumet, upp till 46 år. Detta betyder någon av följande sjukdomar: mjukvävnadssarkom, osteosarkom, premenopausal brösttumör, hjärntumör, binjurebarkkarcinom, leukemi eller lungcancer
• Minst 1 medlem av en första- eller andra-graders familj med en tumör associerad med Li-Fraumeni syndrom för förutom bröstcancer, om personen har en malign brösttumör före 56 års ålder eller med multipel tumörer.

2 Kriterier.

• En person med flera tumörer, med undantag för flera brösttumörer, varav 2 tillhör SLF -tumörspektrumet, och den första inträffade före 46 års ålder.

3 Kriterier.

• En person som har diagnostiserats med adrenokortiskt karcinom eller en tumör i choroid plexus, d.v.s. membran runt hjärnan, oavsett familjens historia.

Dessutom kan patienter med anaplastisk rabdomyosarkom, kvinnor med bröstcancer under 31 år, patienter med hypodiploid akut lymfoblastisk leukemi och SHH -subtyp medulloblastom bör undersökas oavsett familjär anamnes.

Li-Fraumeni-liknande syndrom (LFPS) - en annan liknande uppsättning kriterier för drabbade familjer som inte uppfyller de klassiska kriterierna (se högre). Det finns två förslag på definitioner av LFPS:

1 LFPS -definition, kallad Björks definition:

• En person som diagnostiserats med barncancer, sarkom, hjärntumör eller binjurebark under 45 år
• En första eller andra gradens släkting som har diagnostiserats med typisk SLF-cancer, såsom sarkom, bröstkarcinom, hjärntumör, binjurebark tumör eller leukemi, i någon ålder
• Släktingar till den första eller andra graden av släktskap med diagnos av cancer före 60 års ålder.

2 LFPS -definition, kallad Iles -definition:

• 2 första eller andra graders släktingar diagnostiserade med typisk SLF-cancer som sarkom, bröstcancer, hjärncancer, binjurebark tumör eller leukemi, i alla åldrar.

- Andra riskfaktorer specifika för bröstcancer att tänka på:

En kvinna som har en historia av bröstcancer i en yngre ålder och inte har en identifierbar mutation i gener 1 eller 2 för bröstcancer kallas BRCA1 eller BRCA2, kan ha en mutation TP53.

En kvinna som diagnostiseras med bröstkarcinom före 30 års ålder och som inte har en BRCA -mutation beräknas ha en mutation TP53 från 4% till 8%.

Kvinnor med bröstcancer som diagnostiserats mellan 30 och 39 år kan också ha en lätt ökad risk för mutation TP53.

Hos yngre kvinnor med bröstcancer, mutationen TP53 kan också förekomma med något av följande: en familjehistoria av maligna neoplasmer, särskilt de som är associerade med SLF, en personlig historia av brösttumör som är positiv för östrogen-, progesteron- och HER2 / neu -markörer, även känd som trippel positiv bröstcancer, och en personlig historia av ytterligare cancer i samband med syndromet Li-Fraumeni.

Standardbehandlingar

Det finns för närvarande ingen standardbehandling för Li-Fraumeni syndrom. Med några få undantag behandlas onkologi hos patienter med SLF på samma sätt som onkologi hos andra patienter, men forskning fortsätter om hur man bäst hanterar dessa typer av maligna neoplasmer som är inblandade i SLF.

Studier har visat att patienter med SLF tycks ha en ökad risk för strålningsinducerad cancer, så användningen av strålterapi bör behandlas med försiktighet. Av denna anledning bör du begränsa datortomografi (CT) och andra diagnostiska metoder som är förknippade med joniserande strålning. Strålbehandling bör dock inte undvikas om fördelarna överväger riskerna.

Eftersom människor som lever med SLF är benägna att utveckla ett antal olika typer av cancer, bör människor se till att de inkluderar enkla förebyggande åtgärder som solskydd och att sluta med tobaksvaror.

Patienter med Li-Fraumeni syndrom är benägna att ångest, depression och kliniskt signifikanta störningar. Psykologisk övervakning är viktigt, liksom stöd.

Prognos

Det finns ingen skillnad i behandling för SLF -cancer och andra maligna tumörer som förekommer sporadiskt. Framsteg inom cancerbehandling hos barn har ökat de flesta barns långsiktiga överlevnad. Vanliga komplikationer hos överlevande inkluderar sekundära primära maligniteter, som oftast inträffar inom 6–12 år efter den första tumören.

En andra cancer kan uppstå från en genetisk predisposition som konstitutionella mutationer TP53. Risken för en andra cancer ökar med åldern när den första cancern diagnostiseras. Risken för en andra tumör ökar med exponering för strålning, så människor bör undvika eller minimera exponering för diagnostisk och terapeutisk strålning när det är möjligt. De har en predisposition för utvecklingen av efterföljande primära tumörer (särskilt sarkom) i de tidigare strålningsfälten.

Den kumulativa sannolikheten för att en person som drabbats av SLF kommer att utveckla en andra cancer är nära 60% 30 år efter att ha utvecklat den första cancern.

Komplikationer

Personer med Li-Fraumeni syndrom kan bli resistenta mot kemoterapi. Risken för andra primära typer av karcinom ökar om könslinjemutation inträffar. Det finns bevis för att en genetisk mutation TP53 kan orsaka att en person är överkänslig för joniserande strålning. Människor med mutationer TP53 exponering för könsceller bör undvikas eller minimeras så mycket som möjligt.